Патологии развития молочной железы

фото Патологии развития молочной железы
Фиброзно-кистозная мастопатия является добро качественным заболеванием. Однако в ряде случаев данная патология может явиться промежуточной стадией в развитии злокачественного процесса. Поскольку доброкачественные заболевания и рак молочной железы имеют много общего в этиологических факторах и патогенетических механизмах, факторы риска развития мастопатии и рака молочной железы во многом идентичны.

На сегодняшний день не выявлено ни одного специфического фактора риска развития данного заболевания, поскольку мастопатия — мультифакторное заболевание, связанное как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды.

В настоящее время определено значительное количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез.

К факторам повышенного риска относятся:
• Наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников по материнской линии).
• Нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе в тканях молочной железы).
• Возраст старше 35 лет.
• Искусственное прерывание беременности (на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента) останавливает пролиферативные процессы в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию.


Эти регрессивные изменения протекают неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым моментом для формирования диффузных и узловых мастопатии. Особенно отрицательно сказывается прерывание первой беременности, а также неоднократные прерывания.
• Ожирение (известно, что при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией, риск РМЖ повышается втрое).
• Длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез.
• Поздняя первая беременность (после 30 лет). Женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравнению с родившими только одного ребенка.
• Отсутствие, короткий (не более месяца) или продолжительный (более года) период грудного вскармливания.
• Раннее менархе (до 12 лет).
• Поздняя менопауза (старше 55 лет).
• Эндокринное бесплодие (ановуляторное).
• Нарушения менструального цикла (прогестерондефицитное).
• Гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия).
• Воспалительные заболевания молочных желез (мастит) и травмы молочных желез в анамнезе.

Известно, что дисгормональные заболевания молочных желез часто встречаются у женщин, страдающих неврастенией, имеющих частые стрессы, которые приводят к изменению секреторной функции различных эндокринных органов.

Однако более значимая роль отводится гинекологическим заболеваниям, таким как бесплодие, нейроэндокринные синдромы, миома матки, эндометриоз и др.


Имеется четкая корреляционная зависимость особенностей формирования патологии молочных желез от уровня и характера гормональных нарушений.

В возникновении и развитии дисгормональных заболеваний молочных желез огромная роль отводится состоянию гипоталамо-гипофизарной системы. Нарушение нейрогу-моральной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе и в тканях молочных желез, которые являются мишенью для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и, опосредованно, для гормонов других эндокринных желез организма. Решающая роль в развитии мастопатии отводится нарушению соотношения между эстрогенами и прогестероном. Эстрогены влияют на развитие соединительной ткани и протоков. Очевидно, что это может привести к пролиферативным процессам в этих тканях молочных желез.

Влияние эстрогенов на молочную железу:


В настоящее время предполагаются три равноценных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:
• прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного эстрогенным рецептором с ядерной ДНК;
• непрямой механизм — за счет индукции синтеза факторов роста, действующих ауто- или паракринно;
• стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно — через факторы роста.


Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР); инсулино-подобные факторы роста типов I и II (ИПФР-1 и ИПФР-П); а-трансформирующий фактор роста (а-ТФР) и протоонкогены: c-foc, c-myc, c-jun.

Прогестерон и молочная железа:


Прогестерон оказывает влияние на рост альвеол, долек, приводя к развитию в них железистой трансформации. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17В-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апаптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов, таких как с-тус и c-foc.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.
Подобно эстрогенам прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желез — через факторы роста.


Так, он повышает эксперссию а-ТФР и ЭФР и снижает эксперссию В-ТФР и ИПФР-1. Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона. Установлено, что ЭФР, а-ТФР и ИПФР-1 вызывают пролиферацию эпителия, в то время как В-ТФР ингибирует ее.

После воздействия прогестерона эффекты факторов роста проявляются отсроченно, причем между самими факторами роста существуют взаимодействия, которые выражаются в изменении их экспрессии и связи с рецепторами. Разнонаправленно влияя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием.

Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с его влиянием на А- и В-типы рецепторов прогестерона. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность их различна. В то время как В-тип обеспечивает влияние прогестерона на клетку, А-тип супрессирует его активность. В разных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Установлено, что в норме соотношение этих двух типов рецепторов равное, однако при развитиии диспластических процессов в молочной железе в ее тканях начинает преобладать один тип рецепторов, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причем соотношение двух типов рецепторов варьирует у разных пациенток.

Таким образом, одной из ведущих причин патологии молочных желез является прогестерондефицитное состояние (абсолютная или относительная гиперэстрогения), приводящее к изменению соотношения соединительнотканного и железистого компонентов, а затем — пролиферации.

Роль прогестерондефицитных состояний в генезе заболеваний молочных желез хорошо прослеживается при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — заболевании, характеризующимся стойкой олигоменореей, ановуляцией, гирсутизмом, ожирением, бесплодием.


У подавляющего большинства больных в структуре молочных желез превалируют инволютивные изменения, которые могут проявляться в виде тотальной жировой трансформации или фиброзно-жировой перестройки. Нерезко выраженный аденоз в молочных железах определяется в редких случаях, когда СПКЯ сочетается с одной из форм гиперплазии эндометрия.

У женщин, страдающих СПКЯ, при применении прямых индукторов овуляции, в сочетании с агонистами гонадотропных рилизинг-гормонов для повышения эффективности лечения бесплодия, состояние молочных желез улучшается.

Роль яичниковых гормонов в формировании патологии молочных желез особенно отчетливо прослеживается у больных, страдающих гиперпластическими заболеваниями гениталий (половых органов), к которым относятся различные по клиническим проявлениям патологические процессы, такие как миома матки, эндометриоз, рецидивирующая гиперплазия и полипозы эндометрия. Именно у этой группы женщин развиваются наиболее выраженные патологические изменения в молочных железах.

Особое место среди заболеваний гениталий, в связи с ее частотой, занимает миома матки. В репродуктивном возрасте заболевание встречается в 10—30%. Патологические изменения в молочных железах выявляются у 82% больных. Это соответствует утверждению Я. В. Бохмана, что миому матки можно рассматривать как маркер риска развития патологии молочных желез. Прослеживается тенденция к нарастанию изменений в железах в зависимости от длительности существования миомы, т.е. при диспансерном наблюдении таких больных следует предусмотреть углубленное обследование молочных желез, своевременно проводить лечение (гормональное, оперативное). У женщин с миомой матки преобладает развитие фиброзной и фиброзно-кистозной форм мастопатии и имеется тенденция к формированию узловых пролифератов.

Наиболее выраженные формы мастопатии с гиперплазией железистой ткани возникают у больных с эндометриозом. В связи с высокой распространенностью эндометриоза, изучение состояния молочных желез при этой патологии имеет большое практическое значение, так как изменения встречаются почти в 77% случаев. Известно, что эстроген- и прогестерон связывающие рецепторы в очагах эндометриоза биологически неактивны, поэтому молочные железы как органы-мишени стероидных гормонов принимают на себя «гормональный удар», что ведет к развитию и усугублению гиперпластических процессов в молочной железе.

Особенностью реакции молочных желез при гиперпластических процессах внутренних половых органов является развитие пролиферативных форм, обусловленное преобладанием гиперплазии железистой ткани по типу аденоза или железистофиброзной мастопатии.

Степень гиперплазии ткани молочных желез обусловлена состоянием менструальной функции и наиболее выраженные изменения наблюдаются при овуляторных циклах, так как у этих больных отмечается высокое содержание эстрогенов и прогестерона. При недостаточности лютеиновой (2-й) фазы чаще встречаются умеренные проявления мастопатии.

При ановуляторном цикле степень выраженности гиперпластических процессов ниже, чем при нормальном цикле и при недостаточности лютеиновой фазы. Уровень эстрадиола не отличается от нормы, но отношение эстрадиола к прогестерону выше, чем при нормальном менструальном цикле — относительная гиперэстрогения.

Таким образом, развитию гиперпластических процессов в молочных железах способствует как абсолютная гиперэстрогения (при сохраненном менструальном цикле), так и относительная гиперэстрогения (при недостаточности 2-й фазы и ановуляторных циклах).

При гиперандрогении чаще развивается мастопатия с преобладанием фиброза стромы, гиперплазия железистых долек наблюдается редко, только при сочетании гиперандрогении с гиперпластическими процессами в матке.

Причиной гиперандрогении могут быть отклонения в функции надпочечников в сторону гиперкортицизма (повышенного выделения гормонов корой надпочечников). При повышенном выделении глюкокортикоидов имеет место надпочечниковая форма мастопатии. Избыток глюкокортикоидов у этих больных ведет к гипергликемии, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, что находит клиническое выражение в ожирении, сахарном диабете тучных, атеросклерозе, гипертонической болезни.

Воспалительные заболевания гениталий, в том числе и специфические, могут быть причиной функциональных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Более чем у половины больных нарушения выражаются в недостаточности 2-й фазы менструального цикла, ановуляции. При этом изменения в молочных железах определяются в 65%.

Гиперпролактинемия:


У больных с доброкачественными опухолями и опухолевидными заболеваниями яичников в 70% случаев также имеются выраженные изменения в молочных железах. Крайне необходимо знать уровень пролактина в крови, поскольку многочисленные исследования свидетельствуют о связи между повышенной секрецией пролактина и ростом заболеваний молочных желез. Одним из первых признаков гиперпролактинемии бывает галакторея, при этом выделения из сосков могут быть прозрачными или молозивными. Пролактин способствует развитию лактоцитов, секреции молока, являясь основным гормоном, обеспечивающим лактацию. Имеются сообщения, что у большинства нелеченных больных с диффузной мастопатией содержание пролактина в крови находится на верхней границе нормы.

Пролактин, вызывая активный рост эпителиальных клеток, повышает чувствительность к наиболее активной фракции эстрогенов — эстрадиолу, в связи с чем может способствовать развитию пролиферативных процессов в тканях МЖ. Пролактин способен увеличивать число рецепторов эстрогенов в железах. Все это приводит к развитию доброкачественных и злокачественных заболеваний. Функциональная гиперпролактинемия обусловливает возникновение галактореи и аменореи. В молочных железах преобладают инволютивные процессы, степень выраженности которых обусловливается формой заболевания.

При органическом генезе гиперпролактинемии, сопровождающейся аденомой гипофиза, стойкой аменореей, ановуляцией, резким снижением концентрации Е2 и прогестерона, практически всегда наблюдается тотальная инволюция молочных желез. При функциональной гииерпролактинемии на фоне относительно невысоких показателей секреции пролактина (600—1000 мМЕ) при сохраненном менструальном цикле или олигоменорее молочные железы в большей степени сохраняют свое строение, чаще с тенденцией к развитию фиброзного компонента.

На сегодняшний день известно, что причинами функциональных гиперпролактинемий могут быть следующие факторы:
• первичный гипотиреоз;
• заболевания надпочечников (болезнь Аддисона, дисфункции надпочечников, которые ведут к повышению адренокортикотропного гормона - АКТГ);
• гормональная контрацепция;
• ВМС, которая раздражает матку и вызывает увеличение пролактина;
• раздражение сосков, травмы грудной клетки и молочной железы;
• печеночные и почечные заболевания: нарушение клиренса (скорости) выведения гормонов;
• внутричерепная гипертензия (повышение внутричерепного давления);
• гинекологические заболевания, связанные с гиперэстрогенией (повышенным уровнем эстрогенов);
• стресс;
• нарушения в иммунной и лимфоцитарной системах: хронические инфекции, герпетические инфекции;
• прием лекарственных препаратов (нейролептики, барбитураты, фенотиазиды, группа препаратов для лечения язвенной болезни — Мотилиум, Ранитидин, Эглонил, ноотропные препараты, вазоактивные препараты и ряд других препаратов).

Гипергонадотропная аменорея:


При первичной гипергонадотропной аменорее, возникающей у больных с врожденным первичным дефицитом развития яичников (дисгенезия гонад), отсутствие реакции половых желез на гонадотропины вызывает компенсаторное повышение секреции Л Г и ФСГ. У таких женщин молочные железы практически отсутствуют или представляют собой кожную жировую складку. При проведении ЗГТ наблюдается яркий терапевтический эффект, заключающийся не только в восстановлении менструальной функции (менструальноподобная реакция), но и в заметном развитии молочных желез с восстановлением их внутриорганного строения.

При вторичной гипергонадотропной аменорее у женщин с ранним выключением функции яичников (до 36 лет) отмечается отсутствие стероидогенеза в яичниках на фоне чрезмерной стимуляции яичников гонадотропинами, вследствие чего возникает аменорея, сопровождающаяся тяжелым менопаузальным синдромом. У больных с синдромом резистентных яичников в молочных железах сохраняются все структурные элементы; при этом преобладают фиброзные структуры и жировая ткань. У больных с синдромом истощенных яичников, когда все резервные возможности исчерпаны, в молочных железах обнаруживается тотальная жировая трансформация.

Мастопатия нередко наблюдается у женщин с овуляторными циклами и ненарушенной репродуктивной функцией. В данном случае решающая роль в возникновении патологии молочных желез отводится не абсолютной величине гормонов в плазме крови, а состоянию рецепторов половых стероидов в ткани железы, поскольку состояние рецепторного аппарата определяет возникновение патологического процесса. В неизменной ткани молочной железы количество рецепторов минимально. На фоне нарушения гормонального равновесия у одних женщин изменения в молочных железах могут не выходить за рамки физиологической нормы, тогда как у других при условии активации рецепторного аппарата способны перейти в патологический процесс с последующим развитием пролиферативных процессов.

Жировая ткань молочной железы содержит гораздо меньше рецепторов и является «депо» эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Под влиянием ароматазы андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что является одним из факторов увеличения риска развития заболеваний молочных желез. Содержание андрогенов (андростендиона, тестостерона) в моче у молодых женщин с нормальным менструальным циклом при ФКМ в 2—3 раза выше, чем у здоровых.

Гипотиреоз:


Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы. Действие тиреоидных гормонов на молочную железу может реализоваться различными путями, непосредственно или через действие на рецепторы к другим гормонам, в частности пролактину. Состояние гипотиреоза сопровождается небольшим повышением пролактина у 40% больных и повышением пролактина более 1000 ME у 10% больных.

Гипотиреоз встречается сравнительно часто, примерно у 2—3% всего населения, при этом значительно чаще у женщин. Соотношение заболевших женщин и мужчин составляет 10:1.

Послеродовый гипотиреоз, как и транзиторная гипотиреоидная фаза, обнаруживается у 5—10% женщин.
Субклинический гипотиреоз с незначительными клиническими проявлениями встречается до 20% женщин старше 50 лет. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что в Российской Федерации не существует территорий, на которых население не подтвергалось бы риску развития йод-дефицитных заболеваний.

Поданным ЭНЦ РАМН, на 1995—1999 гг. фактическое потребление йода жителем России составляет 40-80 мкг в день, что в 2—3 раза ниже суточной потребности.

Распространенность эндемического зоба среди детей и подростков в центральной части России составляет 15-25%. Для сравнения, житель США получает 400-800 мкг, а житель Японии порядка 1500 мкг йода в сутки.

На протяжении последних десятилетий программы по йодной профилактике в России практически свернуты. Для нормального функционирования взрослого организма требуется 150 мкг йода в сутки, для беременных и кормящих — 200 мкг йода.

Гипотиреоз является заболеванием с большим количеством клинических «масок», но наиболее частыми его проявлениями являются сильная утомляемость, повышенная чувствительность к холоду, депрессия, увеличение массы тела, физическая слабость, ломота в суставах, выпадение волос, нарушение менструального цикла, гиперхолестеринемия, брадикардия, отечность и т.д.

У 64% пациенток с различными формами мастопатии выявлена патология щитовидной железы. Если раньше мастопатия диагностировалась в основном при тиреотоксикозе, то сейчас чаще выявляется при снижении функции щитовидной железы. Гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения мастопатии в 3,8 раза.

Инсулин:


Нельзя недооценивать роль инсулина, который вместе с прогестероном, пролактином, кортикостероидами действует на клетки молочной железы, обеспечивая развитие в них протоков; кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином. Кроме того, гипогликемия является мощным стимулом секреции пролактина, который играет важную роль в генезе мастопатии. У пациенток с сахарным диабетом частота мастопатии достигает 67—70% (Межевитинова Е.А., неопубликованные данные).

В возникновении дисгормональной патологии молочных желез опосредованную роль играют заболевания печени. Как известно, в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидных гормонов.

Поддержание постоянного уровня гормонов в циркулирующей крови обусловлено их энтерогепатическим действием. Выявлено неблагоприятное действие избытка половых гормонов на функцию печени. Заболевания гепатобилиарного комплекса чаше всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени. Эти данные подтверждаются большой частотой гиперпластических процессов в молочных железах при заболеваниях печени. До 25% больных мастопатией имеют в анамнезе холецистит, гепатит.

В последние годы появляется все больше данных о роли простагландинов в возникновении мастопатии. Поданным P.Holland, уровень ПгЕ в крови больных мастопатией в 7—8 раз выше, чем у здоровых женщин. Под влиянием избытка простагландинов изменяется просвет сосудов, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются гемодинамика и водно-солевые соотношения в ткани железы, развивается гипоксия и отек.

Факторам роста придается немаловажное значение. Под влиянием эпидермального фактора роста, инсулиноподобных факторов роста I и II типов, трансформирующего фактора роста происходит пролиферация эпителиальных клеток молочной железы. Вместе с тем факторы роста тормозят функциональную дифференцировку, снижают уровень рецепторов пролактину в эпителии молочных желез.

В регуляции процессов клеточной пролиферации принимают участие не только эстрогены, но и биологические аминь (НА, серотонин, гистамин и другие пептиды), которые вырабатываются клетками диффузной эндокринной системы (АПУД-системой). Известно, что в нормальных тканях апудоциты содержатся в небольшом количестве. В клетках различных злокачественных опухолей отмечается их значительное увеличение. Это создает условия для выраженного увеличения секреции биологически активных веществ. Серотонин, (3-эндорфин, продуцируемые апудоцитами тканей молочных желез, могут способствовать развитию и прогрессированию пролиферативных процессов.

Не совсем ясна роль иммунной системы. Даже при доброкачественных изменениях в молочной железе обнаруживаются изменения иммунологических реакций, которые коррелируют со степенью пролиферации. Уже доказано, что дисгормональные гиперплазии молочных желез сопровождаются угнетением иммунных реакций (клеточное звено). Учитывая чувствительность иммунной системы, такие изменения выявляются еще до появления клинических признаков заболевания. Это заслуживает особого внимания при обследовании женщин из групп риска.

Тканевой гомеостаз обеспечивается равновесием пролиферативных процессов, дифференциацией клеток и апоптозом (программированная гибель клеток). Предполагается, что апоптоз играет важную роль в росте и регуляции как нормальной, так и опухолевой ткани. На апоптоз влияют гормоны, факторы роста, и он изменяется в зависимости от фазы менструального цикла. Регуляция апоптоза сложна и еще изучается, но имеются доказательства, что в механизме регуляции участвуют геном р-53 и протоонкогены. Вероятно, имеющиеся нарушения апоптоза и иммунного статуса при доброкачественных процессах в молочных железах могут усугубляться и приводить к раку.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют об отсутствии единой точки зрения на причины возникновения дисплазии и рака молочной железы. Основная роль в регуляции роста и дифференциации принадлежит двум основным женским половым гормонам эстрадиолу и прогестерону, которые в результате специфичного воздействия на клетку оказывают как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на ткани молочных желез. Недостаточно изученный гормональный и иммунологический статус у больных с ДЗМЖ затрудняет объяснение механизма, приводящего к этой патологии, а следовательно, и выбор рациональной коррекции выявленных нарушений.


Оцените статью: (8 голосов)
4.25 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.