Лечение путем восстановления недостающего фермента

фото Лечение путем восстановления недостающего фермента
Ферментная заместительная терапия при заболеваниях, обусловленных недостаточностью определенного белка-фермента, - один из самых надежных и физиологичных методов лечения. Наибольшие успехи в ее применении были достигнуты для лизосомных болезней накопления. Эта группа наследственных моногенных заболеваний включает более 40 различных форм, большинство из которых связано с нарушениями функции определенного фермента лизосом.

Ферментная заместительная терапия высокими дозами модифицированного фермента глюкоцереброзидазы, выделенного из плаценты человека, приводит к значительному клиническому улучшению у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа.

Успех этого метода лечения стимулировал ученых к разработке ферментной заместительной терапии для других форм лизосомных болезней накопления. В дальнейшем этому способствовало совершенствование генно-инженерных методов - создание эукариотических систем, способных экспрессировать большие количества рекомбинантного человеческого фермента, и линий нокаутных мышей, на которых можно выполнять доклинические исследования ферментной заместительной терапии.

Известно, что большинство белков человека можно синтезировать с помощью прокариотических клеток, но этот подход неприемлем для лизосомных ферментов, нуждающихся в особых посттрансляционных модификациях (N-гликозилирование), которые не происходят у прокариот. Именно поэтому в качестве первых систем для производства лизосомных ферментов человека были выбраны клетки яичников китайского хомячка.


Они легко поддаются культивированию, и в них реализуется очень близкая к человеческой система посттрансляционной модификации белков. Сверхэкспрессия ДНК лизосомных ферментов в них приводит к тому, что рекомбинантный человеческий белок секретируется в культуральную среду, а это позволяет получать большое количество фермента. Другие модели, такие как культура человеческих фибробластов, трансгенные животные и даже растения, также применяют для наработки терапевтических ферментов.

На сегодняшний день препараты для ферментной заместительной терапии получены для лечения болезни Гоше, Помпе, мукополисахаридоза 1-го, 2-го и 6-го типов, а также болезни Фабри. Клинические испытания показали, что ферментная заместительная терапия безопасна, не вызывает выраженных побочных эффектов и приводит к выведению негидролизованного субстрата. Кроме того, ее хорошо переносят больные. Реакции на введение препарата связаны с образованием антител против белка, но они не постоянны и их можно купировать стандартными средствами.

Основное ограничение ферментной заместительной терапии - неспособность рекомбинантного фермента проникать через гематоэнцефалический барьер, что не позволяет применять этот метод для лечения неврологических заболеваний. Один из подходов к решению данной проблемы - введение препарата в спинномозговой канал. В экспериментах, проведенных на моделях животных с мукополисахаридозом 1-го типа, было показано, что фермент может достичь нейронов и клеток глии, но этот метод его введения вряд ли получит широкое распространение.


Существуют также трудности с коррекцией патологических изменений костно-суставной системы.

Ряд исследователей предпринимают попытки решить задачу доставки фермента к клеткам соединительной ткани, что особенно актуально для лечения мукополисахаридозов (в частности, 4-го типа), но пока они малоуспешны. Препараты для ферментной заместительной терапии вводят внутривенно несколько раз в месяц. Поскольку такое лечение проводят пожизненно, неизбежно возникает затруднение венозного доступа вследствие изменений стенок сосудов. На животных моделях сейчас разрабатывают и другие способы введения недостающего фермента. Один из них - микроинкапсулирование: генетически модифицированные клетки, продуцирующие необходимый белок, погружают в иммунозащитные микрокапсулы и имплантируют в организм пациента (подкожно или внутрибрюшинно). Такие депо могут долгое время вырабатывать недостающие организму ферменты или гормоны.


Оцените статью: (12 голосов)
3.92 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.