Ферментиндуцирующая терапия

фото Ферментиндуцирующая терапия
Ферментиндуцирующая терапия предложена для лечения наследственных заболеваний, при которых нарушаются сворачивание (фолдинг) белка и его доставка в определенный компартмент клетки.

Чтобы стать узнаваемым для ферментов, белков-переносчиков и других молекул, белок должен обладать определенной пространственной конфигурацией. Образование аномального по структуре белка запускает серию реакций по его утилизации, и белок разрушается при участии особой убиквитиновой системы клетки, даже не достигнув основного пункта своего назначения (например, лизосом).

Ряд мутаций в генах приводит к нарушениям фолдинга белка и вызывает либо его накопление, либо быстрое расщепление. Это, как правило, миссенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания, которые не затрагивают функционально значимые домены белка (активные центры, рецепторсвязывающие сайты). Такие белки сохранили бы функциональную активность, если бы достигли места своего назначения. Классический пример нарушений фолдинга белка - мутация ΔF508 в гене CFTR (муковисцидоз). Она приводит к тому, что белок не проходит необходимые стадии созревания в эндоплазматическом ретикулуме. В результате он не транспортируется в плазматическую мембрану клетки, а остается в последнем, где подвергается расщеплению.

Недостаточность α1-антитрипсина и некоторые лизосомные болезни накопления (болезнь Фабри, GM1-ганглиозидоз, болезнь Гоше) обусловлены мутациями, которые приводят к «застреванию» белков на полпути и отсутствию транспортировки в нужный компартмент клетки.


Давно известно, что некоторые соединения могут служить стабилизаторами белков и помогают им образовывать более устойчивую конформацию. Эти вещества называют химическими шаперонами по аналогии с белками-шаперонами, которые принимают участие в поддержании третичной структуры и доставке синтезированных белков к клетке. К простейшим химическим шаперонам относят глицерин, сахарозу, галактозу и др.

Химические шапероны неспецифичны, а их применение в клинических целях ограничено, поскольку для достижения эффекта требуются высокие концентрации, создание которых приводит к возникновению множества побочных эффектов. Для прицельной стабилизации ферментов и других белков были предложены молекулы, которые назвали фармакологическими шаперонами. Это низкомолекулярные, обычно гидрофобные молекулы, которые служат аналогами субстратов, обратимых ингибиторов ферментов и кофакторов или агонистами рецепторов и стабилизируют специфичные для них белки.

В ряде эксперментов in vitro было показано, что некоторые соединения, связываясь с каталитическим центром фермента, могут стабилизировать его конформацию. В работах на культуре клеток с мутациями в гене α-галактозидазы (болезнь Фабри) было установлено, что добавление 1-deoxygalactonojirimycinρ в культуральную среду в концентрациях, близких к ингибиторным, может стабилизировать мутационно измененный фермент. Введение препарата трансгенным мышам, имеющим дефект гена α-галактозидазы, приводит к повышению активности фермента во многих тканях, прежде всего в сердечной мышце, селезенке и почках.


Это позволяет применять этот подход для большого числа заболеваний, обусловленных миссенс-мутациями.

Показано, что N-(n nonyl)deoxynojirimycinρ (NN-DNJ) приводит к увеличению активности мутантного фермента в культуре кожных фибробластов при болезни Гоше (мутация N370S). В ряде работ показана эффективность применения этого метода для коррекции GM1-ганглиозидоза. Фармакологические шапероны для лечения лизосомной болезни накопления уже проходят завершающую стадию клинических испытаний.


Оцените статью: (10 голосов)
3.6 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.