Ингибирование ферментов, находящихся выше метаболического блока

фото Ингибирование ферментов, находящихся выше метаболического блока
Использование NTBC для лечения тирозинемии 1-го типа - один из примеров эффективного применения этого подхода. NTBC ингибирует 4 - гидро - ксифенил пируватдегидрогеназу - фермент, расположенный выше генетически обусловленного блока при тирозинемии 1-го типа (фумарилацетоацетазы), что предотвращает продукцию фумарилацетоацетата и сукцинилацетона - основных токсичных веществ, образующихся при этом заболевании.

Сравнительно недавно сходный подход стали применять для лечения лизосомных болезней накопления. Большинство известных на сегодняшний день групп лизосомных болезней накопления связано с нарушением определенных стадий катаболизма макромолекул (мукополисахаридозы, гликосфинголипидозы, гликопротеинозы и др.), и основные патогенетические механизмы обусловлены накоплением в клетках нерасщепленных субстратов. Примерно три десятилетия назад был предложен оригинальный подход к лечению лизосомных болезней накопления - снижение накопления субстратов за счет ограничения их биосинтеза. Особое внимание привлекла группа гликосфинголипидозов.

Заболевания этой группы обусловлены нарушением различных реакций расщепления сложных молекул - гликосфинголипидов.


Известно, что последние синтезируются из общего предшественника - церамида, а пути их расщепления различаются. Принцип лечения заключается в следующем: обратимые ингибиторы ключевой стадии биосинтеза (превращение церамида в глюкозилцерамид) позволяют снизить синтез гликосфинголипидов до уровня, с которым может справиться мутантный фермент, отвечающий за определенную реакцию расщепления этих биологических молекул. В результате происходит уменьшение концентрации гликосфинголипидов, накапливаемых в лизосомах.

Ингибирование церамидглюкозилтрансферазы можно осуществить с помощью небольших молекул иминосахаров. Механизм их действия до конца не выяснен, но хорошо объясняется структурной схожестью между иминосахарами и церамидом. Другой класс соединений, ингибирующих эту же стадию биохимического пути биосинтеза, - морфолино- и пирролидиновые производные. Одно из этих соединений - N-butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ, miglustat) - зарегистрировано как лекарственный препарат, и его уже применяют в клинической практике для лечения болезни Гоше 1-го типа и болезни Ниманна-Пика, тип С.

Существенное преимущество этих препаратов - их возможность проникать через гематоэнцефалический барьер, что позволяет применять их для лечения неврологических форм заболеваний.


Тем не менее этот подход применим только для случаев, когда сохраняется высокая остаточная активность фермента. Это наиболее характерно для поздних, более доброкачественных форм заболеваний. Работы в этом направлении продолжаются, и, возможно, будут созданы лекарственные средства для лечения и других форм лизосомных болезней накопления.


Оцените статью: (13 голосов)
3.69 5 13

Cтатьи из раздела Генетика:


Коррекция недостатка продукта блокированной реакции
Лечение путем восстановления недостающего фермента
Снижение метаболической токсичности накапливаемых продуктов
Стимуляция работы дефектного фермента
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Трансплантация органов
Ферментиндуцирующая терапия
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.