Иммунозависимые болезни

фото Иммунозависимые болезни
К этой группе относят неинфекционные заболевания человека, для которых отклонения в функционировании иммунной системы приобретают важное патогенетическое значение. Предмет изучения иммуногенетиков - приобретенные иммунодефицитные состояния, аллергические (в том числе бронхиальная астма и ринит ), аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, сахарный диабет 1-го типа, болезнь Крона , ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, коллагенозы и др.

Одна из наиболее активно развивающихся областей генетики болезней с наследственной предрасположенностью - генетика атопических заболеваний человека, или атопий.

Атопия - индивидуальная или семейная предрасположенность к выработке IgE в ответ на малые дозы аллергенов и развитие типичных симптомов бронхиальной астмы, риноконъюнктивита или дерматита (экземы).

Успехам в области генетики атопических заболеваний в немалой степени способствует достаточно полное понимание механизмов реализации IgE-опосредованных иммунных реакций.

Аллергены, проникая в организм, взаимодействуют с дендритными клетками. Результатом этого является презентация доминирующего эпитопа аллергена с молекулами HLA-II на поверхности дендритных клеток. Связывание этого комплекса с рецепторами CD4+ T-лимфоцитов стимулирует дифференцировку Th0 лимфоцитов в Th2, способные к секреции цитокинов. Их функция тесно связана с гуморальным иммунным ответом.

При действии антигенов микроорганизмов и некоторых вирусов CD4+ T-лимфоциты превращаются в Th1-лимфоциты, секретирующие ИЛ-12, интерферон γ (ИФН γ) и фактор некроза опухолей.


Это приводит к активации макрофагов и элиминации с их помощью патогенных микроорганизмов. Сдвиг в сторону Th2 ответа активирует ИЛ-4 и ингибирует ИЛ-12, ИФН γ и ИФН α. Th1-ответ требует высвобождения ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется ИЛ-10.

Цитокины, высвобождаемые Th2-клетками (как правило, ИЛ-4 и -13), взаимодействуют со своими рецепторами на В-лимфоцитах, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа ε иммуноглобулинов и индуцируют переключение изотопов с μ на ε. IgE, синтезируемый активированными В-клетками, связывается с высокоаффинными (FcεRI) и низкоаффинными (FcεRII; CD23+) рецепторами тучных клеток, инициируя высвобождение медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз и др. Медиаторы воспаления также синтезируют эозинофилы, активированные ИЛ-3, -5 и GM-CSF.

Атопическая бронхиальная астма. К настоящему времени число генов, связанных с этим заболеванием или обнаруженных в полногеномных исследованиях, составляет около 550.

Функционально ассоциируемые гены объединены в четыре группы: гены врожденного иммунитета и иммунорегуляции (TLR2, TLR4, IL10), гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-лимфоцитов 2-го типа (IL4RA, IL4R, IL13), гены иммунитета слизистых оболочек и физиологии эпителия (CCL5, FLG) и гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью (ADRB2, GSTM1, GSTP1, LTA, NOS1).

Как было отмечено ранее, для многофакторных заболеваний характерен малый эффект отдельного генетического варианта в отношении фенотипа болезни.


Это свойственно и для бронхиальной астмы. В синергизме с другими аллельными вариантами (межгенные взаимодействия) этот эффект может заметно усиливаться. Так, при исследовании более тысячи немецких детей в возрасте 9-11 лет было показано, что при пошаговом комбинировании генов интерлейкинов (IL4, IL13), гена, кодирующего α-цепь рецептора ИЛ-4 (IL4RA), и гена внутриклеточного активатора транскрипции (STAT6) риск повышения концентрации IgE возрастал в 10,8 раза, а развития бронхиальной астмы - в 16,8 раза по сравнению с суммарным эффектом отдельных полиморфизмов.

Наряду с анализом ассоциаций генов-кандидатов для идентификации генов подверженности бронхиальной астме было проведено полногеномное ассоциативное исследование, которое, подтвердив некоторые ранее известные гены подверженности, обнаружило новые. Среди них можно выделить два близко расположенных гена на хромосоме 17q21 - ORMDL3 и GSDML, а также ген CH13L1, кодирующий хитиназаподобный протеин YKL-40. В первом полногеномном исследовании отечественного материала (больные с бронхильной астмой из томской популяции) установлены ассоциации заболевания у детей (возраст начала болезни - до 16 лет) с генами YWHAB и PPP1R12B, расположенными на 20q13.12 и 1q32.1.

Важнейшим из аспектов исследований генетики бронхиальной астмы считают фармакогенетический, обусловливающий индивидуальный ответ на применение наиболее распространенных противоастматических препаратов (бронходилататоры, глюкокортикоиды и антилейкотриены).


Так, показана ассоциация полиморфизмов гена ADRB2, кодирующего β2-адренергический рецептор, с бронходилататорным ответом на высокие дозы β-агонистов короткого действия (альбутерол) при лечении приступов удушья: альбутерол¤ у гомозигот по Gly16 лучше купирует и предупреждает приступ удушья, чем у гомозигот по Arg16. Известен генетический маркер - вариант гена β-иммуноглобулинового рецептора тучных клеток (FCER), кодирующего низкоаффинный рецептор IgE, который ассоциирован с повышением риска возникновения приступа бронхиальной астмы у детей, принимающих ингаляционные глюкокортикоиды, несмотря на их протективный эффект.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное, неуклонно прогрессирующее заболевание бронхолегочной системы, характеризующееся необратимым нарушением проходимости дыхательных путей, которое приводит к существенному снижению качества жизни, обусловливает раннюю инвалидизацию и высокую смертность больных. Данные ВОЗ свидетельствуют о повсеместном росте заболеваемости ХОБЛ. На сегодняшний день это единственная болезнь легких, распространенность которой продолжает расти как в развитых, так и в развивающихся странах.

Распространенность ХОБЛ в разных странах мира достигает 6%. В 2002 г. в мире насчитывали около 600 млн больных с ХОБЛ (12-е место по распространенности среди других болезней), а к 2020 г. их количество удвоится (5-е место среди других болезней). Следует отметить, что среди женщин заболеваемость ХОБЛ растет гораздо быстрее, чем среди мужчин.

Наиболее значимый фактор риска ХОБЛ - табакокурение.


Если до начала 90-х гг. заболеваемость у мужчин была выше в связи с большим числом курящих мужчин, то к началу XXI в. распространенность ХОБЛ среди женщин стала уверенно догонять мужскую одновременно с увеличением количества курящих женщин.

Известно, что не у всех курильщиков развивается ХОБЛ. По данным разных авторов, частота возникновения заболевания при курении составляет не менее 20-30%, что может указывать на важную роль наследственных факторов, модифицирующих влияние курения на конкретного индивидуума.

В патогенезе ХОБЛ доминирующую роль играет воспалительный процесс. В основе прогрессирования заболевания лежит активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении ХОБЛ, что в результате приводит к формированию основных морфологических признаков болезни.

О роли наследственных факторов в формировании распространенных заболеваний бронхолегочной системы свидетельствуют результаты многочисленных клинико-генеалогических (семейные, близнецовые) и генетико-эпидемиологических исследований. В последние 15 лет широкое распространение получили исследования генетических ассоциаций: список генов-кандидатов подверженности ХОБЛ включает порядка 130 генов, из которых для 80 обнаружены надежные ассоциации, повторяющиеся более чем в двух когортных исследованиях. Условно эти гены разделяют на гены цитокинов, протеаз и их ингибиторов, гены оксидантной и антиоксидантной системы, гены трансформации ксенобиотиков и др..




Оцените статью: (8 голосов)
4.25 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.