Медицинская геномика

фото Медицинская геномика
Медицинская геномика - новое направление исследований медицинской генетики и область медицинского приложения геномики. Взаимопроникновение двух областей науки - медицинской генетики и геномики - открывает новые перспективы в изучении наследственной этиологии болезней человека (моногенных, хромосомных и многофакторных). Кроме того, она объединяет результаты, полученные при анализе структурных особенностей генома человека (анатомия генома человека), с данными функциональной (анализ влияния вариаций структуры генома на экспрессию генов и структуру их белковых продуктов), этнической геномики (анализ особенностей структуры ДНК у представителей разных этнических групп населения) и фармакогенетики (изучение роли особенностей организации генома в метаболизме ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов). В рамках работ по медицинской геномике разрабатывают методы пресимптоматической, пренатальной и преимплантационной диагностики болезней, а также способы генного лечения наследственных и приобретенных заболеваний.

В контексте этой проблемы важны результаты двух масштабных проектов - «Геном человека» и «Гаплоидный геном», а также разработка новой технологии - метода гибридизационных ДНК (биологических чипов высокой плотности). Эти результаты стали основой для осуществления полногеномного скрининга ассоциаций - полногеномных ассоциативных исследований (ПГАИ). В отличие от исследований генетических ассоциаций новый подход на основе концепции генов-кандидатов, проверяющей гипотезу о патогенетической основе возможной связи полиморфизма гена и болезни, предполагает масштабное сканирование генома с плотным набором однонуклеотидных полиморфизмов для поиска новых, неизвестных до настоящего времени функциональных вариантов генов.

До сих пор фактически не существует консенсусных критериев ПГАИ, например по минимальному числу однонуклеотидных полиморфизмов и образцов, которые должны быть генотипированы и включены в исследование, плотности и распределению однонуклеотидных полиморфизмов, степени покрытия генома, требованиям к этапам репликации и доказательности, подтверждению установленных связей между генетическим маркером и исследуемым фенотипом (валидации).

Был идентифицирован ген, связанный с развитием возрастзависимой дегенерации желтого пятна сетчатки глаза, - CFH (фактор комплемента Н).


Это была первая работа, в которой использован коммерческий генотипирующий чип, исследующий около 100 тыс. однонуклеотидных полиморфизмов по всему геному. С его помощью была обнаружена значимая ассоциация с высоким эффектом: для рискового аллеля величина эффекта (OR) составила 4,6, а для гомозиготного генотипа - 7,4. Через год наряду с геном CFH, вовлеченным в развитие «сухой» (атрофической) формы заболевания, был обнаружен ген HTRA1 (ген серинпептидазы, продуктом которого служит инсулиноподобный фактор, стимулирующий пролиферацию клеток) для «мокрой» (экссудативной) формы заболевания.

Генетика коморбидных состояний (концепция синтропий/дистропий). Медицинская геномика и возможность более широкого клинического осуществления ПГАИ углубляют представления об одном из загадочных феноменов хронических болезней человека - полипатии (множественность болезней у одного пациента, коморбидность). Около 40% пациентов в возрасте 15-75 лет страдают одновременно двумя болезнями, а четыре заболевания регистрируют почти у каждого пятого терапевтического больного. Недавно на основании информации о заболеваниях у 13 млн пациентов, обследованных и состоящих под наблюдением в течение трех лет, было показано, что коморбидность составляет 17%, а для метаболических синдромов - 31%.

Такие сочетания болезней могут носить случайный характер («соседство болезней»). Тем не менее нередко болезни, сочетающиеся у одного пациента, возникают и у его ближайших родственников. Кроме того, порой они имеют сходные патогенетические звенья развития.


Их называют семейством болезней. В его современном определении подчеркнуто, что синтропия - природно-видовое сочетание двух и более патологических состояний (нозологий, синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имеющее эволюционно-генетическую основу. Есть и такие патологические явления, которые редко сочетаются у одного человека, упорно не ассоциируются и взаимно отталкиваются. Такой феномен авторы назвали дистропией.

Наиболее известный пример синтропии - метаболический синдром: гипертензия, гиперхолестеринемия , гипергликемия и ожирение. Его регистрируют у одного пациента, а также у родственников в таких же сочетаниях или изолированно. Известны и другие синтропии: пиквикский синдром, включающий ожирение , нарколепсию , сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, целиакию , бронхиальную астму, атопический дерматит и высокую концентрацию иммуноглобина Е в крови.

Антагонистические взаимоотношения (дистропии) известны, например, для туберкулеза легких и бронхиальной астмы. Пролиферативные процессы на базе лимфоидного и миелоидного типов кроветворения не ассоциируются, что также может быть примером стойкой дистропии. Отмечают, что сахарный диабет 1-го типа редко сочетается с язвенной болезнью. В настоящее время продолжается накопление клинических данных о таких синтропно-дистропных отношениях.

Неслучайность сочетания отдельных патологических форм, объединенных сходством патогенеза у индивидуума и его ближайших родственников, указывает на участие общих генетических факторов.


Гены, вовлеченные в развитие синтропий, называют синтропными. Синтропные гены - набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека и вовлеченных в общий для конкретной синтропии биохимический или иной путь. В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их особенностью служат альтернативные отношения, объясняющие взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии), гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.

Стремительное развитие новых технологий масштабного генотипирования, секвенирования и биоинформатики позволяет анализировать одновременно множество заболеваний по единой унифицированной геномной платформе. Были проанализированы 14 тыс. больных (по 2 тыс. в каждой группе) с биполярным расстройством, ИБС, болезнью Крона, гипертензией, ревматоидным артритом , сахарным диабетом 1-го и 2-го типа в сравнении с 3 тыс. здоровых индивидуумов. Исследование выполнено с использованием картирующего микрочипа, позволяющего одновременно типировать около 500 тыс. однонуклеотидных маркеров. Было показано, что многие полиморфные гены - общие для нескольких болезней и вовлечены в общие пути метаболизма.

Формируется новое представление о ландшафте заболеваний человека - количественной, основанной на двусторонних корреляциях карте родственных патологических фенотипов и их генетической структуры. Это перспективное направление, которое может стать фундаментальной базой для пересмотра современной классификации заболеваний и их диагностических парадигм.


На этом пути уже получены данные об удивительных фенотипических связях, для которых найдены и геномные основания. Смоделировали корреляционную сеть между 161 заболеванием, используя записи 1,5 млн историй болезни. Среди прочих результатов исследователи нашли связь между аутизмом и рядом заболеваний (включая биполярный психоз и шизофрению ).

Другой метод, которые смоделировали сеть генетически связанных заболеваний, имеющих общую этиологию. Среди их находок была большая субсеть, содержащая 516 из 1284 заболеваний. Было установлено, что гены KBAS, BRCA1 и BRCA2 вовлечены в развитие рака груди, но KBAS также контролирует возникновение рака поджелудочной железы, а BRCA1 и BRCA2 ассоциированы с папиллярной карциномой и раком простаты соответственно. Авторы исследования сформировали сеть общих для них болезней и генов (HDN - human disease network) и генов, вовлеченных в разные заболевания (DGN - disease genetic network). Совмещение этих двух карт получило название «дизисом»..




Оцените статью: (8 голосов)
4.13 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.