Генетическая эпидемиология

Генетическая эпидемиология - раздел генетики человека, изучающий закономерности распространения болезней (в том числе и многофакторные заболевания) в популяциях и семьях, им принадлежащих, и причины семейного накопления. С учетом того, что по своему происхождению многофакторных заболеваний - не менделевские заболевания, важно получить ответы на вопросы: в какой мере их распространение в семьях генетически обусловлено и каковы способы установления возможной роли генетических факторов в возникновении и развитии болезни.

Для решения этих вопросов была сформулирована концепция (теория количественной наследственности), предложены иные, чем для дискретных (менделевских) признаков, подходы к анализу взаимодействия наследственных и внешнесредовых факторов (модели многофакторного наследования) и методы обнаружения наследственного происхождения признаков (нормальных или патологических) посредством определения их связи с генетическими маркерами (генетические ассоциации).

Генетика количественных признаков и многофакторных заболеваний. Основные статистические методы описания наследования количественных признаков были сформулированы и использованы еще до официального рождения генетики.


Ф. Гальтон для характеристики связи между признаками у родственников предложил использовать коэффициенты корреляции и регрессии и сформулировал законы анцестральной наследственности и сыновней регрессии.

Регрессия ребенка к родителю, родителя к ребенку, сибса к сибсу или более отдаленного родственника к пробанду для каждой пары соответствует числу общих генов, полученных от общего предка. На основании показателей регрессии устанавливают коэффициент корреляции (r), равный корню квадратному из произведений двух регрессий. Величина r может колебаться около нуля, когда корреляция отсутствует, до +1 - при полной положительной и -1 - при полной отрицательной корреляции.

Если корреляция между родственниками соответствует пропорции общих генов, то считают, что признак полностью детерминирован наследственностью. Для количественных признаков r редко совпадает с теоретически ожидаемыми величинами. Подобно тому, как симптомы многофакторных заболеваний накапливаются в семьях вследствие общих генов и факторов влияния окружающей среды, корреляция конкретного физиологического показателя (артериальное давление, концентрация холестерина в крови или любой другой параметр) между родственниками отражает влияние как наследственности, так и общих внешнесредовых факторов.


Эта зависимость независимо от ее степени не указывает на то, что за развитие признака целиком ответственны гены.

Зная коэффициенты корреляции по количественному признаку между родственниками, можно определить коэффициент наследуемости (h2). Понятие «наследуемость» введено для определения доли общей фенотипической изменчивости количественного признака, обусловленной вкладом генетических факторов. Наследуемость равна 2r для родственников I степени родства или 4r - для родственников II степени родства (деды и бабки, дяди и тети). Следует помнить о том, что полученные оценки для показателя h2 в отношении одних и тех же количественных признаков, но в разных популяциях варьируют, и это зависит от генотипической структуры популяций, генного взаимодействия и отношений ген-среда. Тем не менее для множества многофакторных заболеваний существуют ориентиры h2.

Одно из основных положений генетики количественных признаков - предположение о том, что их изменчивость определяется действием многочисленных внешнесредовых и генетических факторов, каждый из которых вносит в нее относительно небольшой вклад.


Обе группы факторов независимы друг от друга, а взаимодействие внутри них аддитивно.

Как было предложено в 60-е гг. XX в., такую модель генетики количественных признаков можно использовать для изучения и определения роли генетических факторов в возникновении широко распространенных заболеваний - сахарного диабета, рака, сердечно-сосудистых и др. Основой таких моделей служит понятие о предрасположенности. Она зависит от действия большого числа генов и факторов внешней среды. Отдельно взятые, эти компоненты оказывают лишь незначительное влияние. Результирующая кривая, отражающая распределение среди населения различных значений предрасположения, как и в случае распределения количественных признаков, имеет вид купола (гауссово распределение).

Для того чтобы болезнь возникла, количественное значение предрасположенности должно превысить некий порог (на кривой А - заштрихованный участок справа). Кривые распределения показателей предрасположенности для отдельных групп населения (в частности, для родственников больных) отличаются от таковых для популяции в целом.


Так, у близких родственников больных они сдвинуты в область более высоких показателей (т.е. вправо). Вследствие этого в данной когорте будет больше больных, чем в популяции в целом.

Вслед за моделью многофакторного наследования с пороговым эффектом были созданы новые модели наследования многофакторных заболеваний и количественных признаков, которые, как предполагали, способны обнаружить эффекты главного гена на общем многофакторном фоне. В соответствии с так называемой моделью смешанного наследования (болезнь могут определять множество факторов, главный ген и внешнесредовые факторы) кривые распределения предрасположенности среди групп населения, различающихся по существованию главного гена А. Люди с генотипом аа будут здоровы. Вероятность заболевания людей с генотипом АА будет больше, чем при генотипе Аа. Некоторые модели наследования много-и оно возникнет в том случае, когда факторных заболеваний в результате влияния других генов и факторов среды предрасположение превысит критическое значение (изображено заштрихованным участком кривой справа).

В современных исследованиях в области генетики человека и наследственных нарушений нередко используют сложный математический аппарат.


Это касается, в частности, методов сегрегационного анализа, основная цель которого - установление влияние главного гена, определяющего вместе с рядом других генетических и внешнесредовых факторов развитие заболевания. В качестве примеров успешного применения такой методологии можно привести генетический анализ при гиперлипидемии с обнаружением главного локуса и последующей идентификацией в качестве его продуктов уменьшения числа рецепторов β-липопротеидов на поверхности клеток. Существование главного локуса также обнаружено при изучении характера наследования таких признаков, как активность дофамин-β-гидроксилазы, концентрация иммуноглобулина Е и чувствительность к фенилтиокарбамиду.

Генетико-эпидемиологические исследования решают еще одну важную проблему - установление генетической гетерогенности конкретных многофакторных заболеваний. Под генетической гетерогенностью многофакторных заболеваний понимают существование внутри клинического континуума болезни двух или более форм, наследуемых независимо друг от друга. Выражением генетической гетерогенности считают отсутствие генетических корреляций (rG=0) между разными клиническими формами одного и того же многофакторного заболевания. Так, генетическая корреляция между юношеской и взрослой формами сахарного диабета 1-го и 2-го типа отсутствует, что указывает на генетическую самостоятельность этих форм. Используя модели комплексного сегрегационного анализа, в составе отдельных многофакторных заболеваний удается обнаружить существование редких менделевских форм.

Генетические ассоциации и многофакторные заболевания. Исследования генетических ассоциаций осуществляют с использованием двух принципиально разных подходов. Один из них основан на том, что в качестве генетического маркера выступает аллельный вариант гена, белковый продукт которого участвует в патогенезе исследуемого заболевания. Таким образом, выбор гена и его полиморфизмов определяют исходя из конкретной гипотезы развития заболевания, и этот ген называют геном кандидатом подверженности к многофакторным заболеваниям. Задача исследования состоит в получении доказательств участия его первичного продукта в развитии заболевания и измерении (оценке) силы его эффекта. Такой «кандидатный» подход был первым вариантом исследования генетических ассоциаций. С его помощью проверяют гипотезу о патогенетической основе возможной связи полиморфизма гена и болезни.

Другой подход предполагает сканирование генома с плотным набором однонуклеотидных полиморфизмов (вплоть до 1 млн) в одном исследовании для поиска функциональных вариантов генов. Такое полно геномное ассоциативное исследование очень масштабно по охвату генома человека при отсутствии сведений о функции и расположении связанных с болезнью генов на хромосоме.

Во-первых, большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты небольшой величины (риск 1,1-1,5, т.е. 10-15% увеличения вероятности развития заболевания). Любой отдельный полиморфизм гена обычно объясняет только 1-8% общего риска заболевания в популяции, т.е. добавочный предсказательный эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой. Работа в этом направлении только началась, и в специальных исследованиях (когортных, проспективных) уточняют риски, обосновывая целесообразность введения генетической рискометрии.

Во-вторых, у индивидуумов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных вариантов генов отмечают заметное увеличение риска возникновения заболеваний и вероятности их осложненного течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких таких полиморфизмов может составлять до 20-70% общего риска, обусловленного генетическими факторами. В структуре наследственной компоненты подверженности к многофакторным заболеваниям остается существенная доля так называемой недостающей наследственности. Не исключено, что в этом дефиците основную роль, наряду с частыми полиморфными вариантами, составляют редкие аллели генов.

В-третьих, установлено, что некоторые полиморфизмы генов оказываются общими для совершенно разных по патогенезу многофакторных заболеваний, а тем более для болезней, демонстрирующих тенденцию к возникновению у пациента и его ближайших родственников (коморбидность и синтропность).


Оцените статью: (12 голосов)
3.92 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.