Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом

В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн пар нуклеотидов, делециями или дупликациями определенных участков хромосом. Соответственно их называют микроделеционными и микродупликационными синдромами. Многие из этих синдромов первоначально были описаны как доминантные заболевания, обусловленные точечными мутациями генов, но позднее с помощью методов молекулярно-цитогенетического анализа была установлена их истинная этиология.

С использованием сравнительной геномной гибридизации на микрочипах стало возможным обнаружение делеций и дупликаций хромосом протяженностью до одного гена с прилегающими областями, что позволило не только существенно расширить список микроделеционных и микродупликационных синдромов, но и приблизиться к пониманию генофенотипических корреляций у пациентов с микроструктурными аберрациями хромосом.

Один из механизмов формирования микроделеций или микродупликаций - неаллельная рекомбинация гомологичных хромосом в регионах локализации сегментных дупликаций генома. Это особый класс низкокопийных повторов ДНК, представленный крупными блоками размером до 100 тыс.


пар нуклеотидов с высокой степенью (>95%) идентичности нуклеотидных последовательностей. Часто сегментные дупликации кластеризуются в прицентромерных и субтеломерных районах хромосом. В геноме человека такие блоки отмечены в хромосомах 7, 15, 17, 22 и Х. Неравный кроссинговер между блоками сегментных дупликаций приводит к возникновению микроделеций и микродупликаций, которые в зависимости от размера обусловливают формирование хромосомного или моногенного заболевания.

Очевидно, что в основе развития микроделеционных и микродупликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Пока не установлено, что именно составляет основу формирования большинства таких синдромов - отсутствие конкретного структурного гена или более протяженного участка, содержащего несколько генов. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными генными синдромами. Для формирования клинической картины этой группы заболеваний принципиально важным считают отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией.




По своей этиологии смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями. Типичный пример такого заболевания - синдром Прадера-Вилли, возникающий вследствие микроделеции размером 4 млн пар нуклеотидов в регионе q11-q13 на хромосоме 15 отцовского происхождения. Микроделеция при синдроме Прадера- Вилли затрагивает 12 импринтированных генов (SNRPN, NDN, MAGEL2 и ряд других), которые в норме экспрессируются только с отцовской хромосомы. Точковые мутации в каждом из них возможны, но для развития заболевания критическим считают отсутствие экспрессии всего набора импринтированных генов.

Интересен тот факт, что микроделеции и микродупликации одного и того же хромосомного региона, будучи по отношению друг к другу реципрокными продуктами неаллельной гомологичной рекомбинации, часто ведут к разным хромосомным синдромам, которые тем не менее могут иметь некоторые общие клинические признаки. Примеры таких заболеваний: синдромы Смита-Магениса (del17p11.2) и Потоки-Лупски (dup17p11.2); синдромы Миллера-Дикера (del17p13.3) и дупликации 17p13.3.

Пока остается неясным, как влияет состояние локуса в гомологичной хромосоме на клиническое течение микроделеционных синдромов.


По-видимому, происхождение клинических признаков разных синдромов различно. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессорных генов (опухоль Вильмса), а клиническая картина других синдромов обусловлена не только делециями, но и явлениями хромосомного импринтинга и однородительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана , Видеманна-Беквита).

Большинство из них регистрируют крайне редко (1:50 000-100 000 новорожденных). Как правило, они имеют отчетливую клиническую картину и диагноз можно поставить по совокупности симптомов. Тем не менее в связи с прогнозом здоровья будущих детей в семье, в том числе у родственников родителей пробанда, необходимо провести высокоразрешающее цитогенетическое исследование у пробанда и его родителей.

В отдельную группу микроделеционных синдромов выделяют хромосомные заболевания, возникающие вследствие утраты субтеломерных участков хромосом. Диагностика таких перестроек с помощью стандартного метафазного анализа G-окрашенных препаратов достаточно затруднительна вследствие ограниченных разрешающих возможностей, накладываемых световой микроскопией.




Внедрение в практику диагностики хромосомных болезней FISH-метода с использованием уникальных ДНК-зондов, комплементарных субтеломерным районам хромосом, а также применение микрочиповых технологий позволило уточнить цитогенетическую этиологию ряда патологических состояний, характеризующихся умственной отсталостью различной степени выраженности и множественными врожденными пороками развития. В настоящее время известны хромосомные синдромы, обусловленные аномалиями субтеломерных регионов практически каждой хромосомы в кариотипе человека. Ниже перечислены некоторые из них.

Синдром частичной моносомии 1p36 является самым распространенным микроделеционным синдромом. Его частота составляет 1:5000 новорожденных. 95% делеций возникают de novo, из них 60% происходит на хромосомах материнского происхождения, а 40% - на хромосомах, наследованных от отца. Известны терминальные и интерстициальные формы делеций.

Клиническими признаками синдрома являются: задержка развития, умственная отсталость от умеренной до сильной степени тяжести, нарушения слуха, эпилептические приступы, гипотония, пороки сердца и ряд дисморфических черт лица, среди которых выделяются уплощенная переносица, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм, гипоплазия средней части лица, заостренный подбородок. Кандидатными генами для данного синдрома рассматриваются протоонкоген SKI, ген β-субъединицы калиевого канала KCNAB2, а также ген матричной металлопротеиназы MMP23, вовлеченные, как предполагают, в патогенез лицевых дисморфических признаков, эпилепсии и краниосиностоза соответственно.

Синдром Питта-Роджера-Данкса обусловлен микроделецией 4p16.3 протяженностью менее 3,5 млн пар нуклеотидов. По существу, клинически это более мягкий вариант синдрома Вольфа-Хиршхорна. Характеризуется отставанием массы тела от нормы, микроцефалией и умственной отсталостью.

Синдром Куррарино связан с микроделецией 7q36, приводящей к потере гомеобоксного гена HLXB9. Характерные клинические признаки - крестцовый дисгенез и аноректальная атрезия.

Синдром Джекобсена, или синдром частичной моносомии 11q, обусловлен микроделециями субтеломерных сегментов q23, q24 и q25 длинного плеча хромосомы 11. Клинически манифестирует умеренной задержкой умственного развития и задержкой постнатального роста. Среди признаков заболевания отмечают тригоноцефалию , гипертелоризм, эпикант, птоз, короткий нос, длинный фильтр, ретрогнатию , аномалии конечностей, пороки сердца и тромбоцитопению.

Синдром α-талассемии, сцепленный с умственной отсталостью, или синдром ATR-16. Развитие этого смежного генного синдрома обусловлено микроделецией 16p13.3, ведущей к утрате α-глобиновых генов HBA1 и HBA2, а также гена SOX8, экспрессирующегося в головном мозге. С потерей последнего связывают формирование умственной отсталости. Основные клинические признаки синдрома: лицевые аномалии (гипертелоризм, скошенные вниз глазные щели, широкая уплощенная переносица), α-талассемия и умственная отсталость.

При микроделециях субтеломерных районов некоторых хромосом клиническая картина заболевания может напоминать или иметь менее выраженные признаки синдрома, связанного с потерей более протяженного участка хромосомы. Так, например (как было отмечено ранее), синдром Питта-Роджера-Данкса - более мягкий вариант синдрома Вольфа-Хиршхорна. Сходную ситуацию наблюдают при синдромах кошачьего крика (del5p), моносомии 9p, Миллера-Дикера (del17p13.3) и де Груши (del18q21, del18q23).

Современное развитие молекулярно-цитогенетических технологий, и прежде всего сравнительной геномной гибридизации на микрочипах (array CGH), создало предпосылки для идентификации тонких микроструктурных аберраций хромосом, обычно не обнаруживаемых при использовании рутинных методов цитогенетической диагностики. Серия работ по скринингу пациентов с умственной отсталостью или множественными врожденными пороками развития позволила описать ряд новых микроделеционных и микродупликационных синдромов. Кратко остановимся на характеристике мутаций, вызывающих эти заболевания, а также на особенностях их клинической картины.

Синдром частичной моносомии 1q41-42 обусловлен микроделецией протяженностью 1,17 млн пар нуклеотидов, затрагивающей ген DISP1. Большинство случаев микроделеции возникает de novo. Заболевание характеризуется умеренной или тяжелой формой умственной отсталости. Пациенты имеют лицевые аномалии (крупное лицо, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм, уплощенная переносица, вывернутые вперед ноздри, широкий кончик носа, полные губы), расщелину нёба, косолапость, диафрагмальную грыжу, короткие тонкие пальцы, кожную синдактилию и гипоплазию ногтевой пластины.

Синдром частичной моносомии 2p15-16.1 обусловлен микроделециями, варьирующими от 570 тыс. до 5,7 млн пар нуклеотидов. Минимальный критический регион на хромосоме 2 составляет всего 200 тыс. пар нуклеотидов. Кандидатный ген заболевания - VRK2. Клинические особенности: микроцефалия, телекант, птоз век, страбизм, высокая перемычка носа, крупные, низко посаженные уши, вывернутая верхняя губа, высокое нёбо, камптодактилия , аномалии почек, спазм мышц конечностей, гипоплазия зрительного нерва, гипоплазия мозжечка и ствола головного мозга, пахигирия и аутизм.

Синдром частичной моносомии 9q22.3 связан с микроделецией размером 6,5 млн пар нуклеотидов, затрагивающей гены GABA-BR2 и TGFBR1. Эта одна из наиболее частых мутаций, обнаруживаемых примерно у 4% пациентов с умственной отсталостью. Клинически сопровождается пре- и постнатальным увеличением роста, тригоноцефалией, страбизмом, маленьким ртом, низко посаженными ушами, тонкой верхней губой, короткой шеей, пупочной грыжей, расслаблением суставов, увеличением костного возраста, вентрикуломегалией и церебральной атрофией. У пациентов отмечают тяжелую степень умственной отсталости и гиперреактивность.

Синдром частичной моносомии 15q13.3 обусловлен микроделецией размером 1,5 млн пар нуклеотидов, затрагивающей ген CHRNA7. Клинически манифестирует умственной отсталостью легкой или умеренной степени тяжести, аутизмом и гипотензией. Для пациентов характерны лицевые аномалии - гипертелоризм, выступающий фильтр и вывернутая утолщенная нижняя губа.

Синдром частичной моносомии 15q24 вызывают микроделеции минимальным размером 1,7 млн пар нуклеотидов, затрагивающие ген P450SCC. Клинические признаки заболевания - легкая или умеренная степень умственной отсталости, гиперреактивность, аутистические черты и счастливое выражение лица. Для пациентов характерны задержка пре- и постнатального роста, обусловленная дефицитом гормона роста, микроцефалия, высокий лоб, асимметрия лица, гипертелоризм, выступающий фильтр, аномалии ушной раковины, утолщенная нижняя губа, аномалии проксимальных отделов конечностей, крипторхизм и сколиоз.

Синдром частичной трисомии 17q21.31 является одним из самых распространенных синдромов, выявляемых с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации. Его частота среди новорожденных оценивается в диапазоне 1:13000-1:20000, а среди пациентов с умственной отсталостью он может быть выявлен у 1% индивидуумов. Клинически синдром характеризуется задержкой физического и умственного развития, выраженной неонатальной гипотонией, нарушением сосательного рефлекса и плохим вскармливанием, диспраксией, лицевыми аномалиями, среди которых отмечаются: вытянутое лицо, птоз, блефарофимоз, бульбообразный кончик носа, крупные и низко посаженные уши. Дружелюбное расположение и частые приступы смеха напоминают синдром Ангельмана. Возраст описанных пациентов достигает 3-26 лет. Кандидатным геном заболевания рассматривается ген микротубулин-ассоциированного τ-протеина (MAPT, 17q21.31), миссенсмутации и мутации сплайсинга в котором идентифицированы при аутосомнодоминантной лобно-височной деменции с паркинсонизмом.

Спектр других хромосомных регионов, микроделеции которых приводят к развитию известных в настоящее время микроделеционных синдромов, включает сегменты 8q21.3-q22.1, 16p11-p12.1, 17q11.2-q12, 17q12, 17q21.31 и, скорее всего, будет пополнен в ближайшем будущем. Что касается микродупликационных синдромов, то их регистрируют значительно реже. Как правило, они характеризуются более мягкими клиническими признаками. Так, можно отметить синдром частичной трисомии 3q29, возникающий вследствие микродупликации размером 1,61 млн пар нуклеотидов, затрагивающей гены PAK2 и DLG1. Заболевание характеризуется легкой или умеренной степенью умственной отсталости, ожирением и микроцефалией. Пациенты имеют круглое лицо, высокие изогнутые брови, широкую переносицу, бульбовидный нос, крупные глаза, уши и рот.

Можно отметить, что клиническая картина большинства отмеченных «новых» микроделеционных и микродупликационных синдромов, связанных с небольшими по размеру аберрациями хромосом, имеет, тем не менее, классические черты хромосомных заболеваний, включая умственную отсталость различной степени тяжести, комплекс дисморфических изменений лица, конечностей и пороков развития внутренних органов.

В связи с этим идентификация таких тонких хромосомных нарушений позволяет обнаруживать новые кандидатные гены, изменение числа копий которых сопряжено с формированием тех или иных клинических признаков. В конечном итоге это позволяет приблизиться к пониманию ключевых патогенетических механизмов возникновения хромосомных болезней. С практической точки зрения возможность развития клинической картины хромосомного заболевания вследствие микроструктурных перестроек хромосом диктует строгую необходимость применения молекулярно-цитогенетических методов для их диагностики.


Оцените статью: (13 голосов)
4.15 5 13
Вернуться в раздел: Генетика / Хромосомные болезни
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.