Патогенез хромосомных болезней

В основе патогенеза хромосомных заболеваний лежит дисбаланс по числу копий хромосомного материала. При анеуплоидиях в него вовлечено большое число генов, что в значительной степени затрудняет анализ ключевых механизмов развития заболевания. При некоторых структурных хромосомных мутациях дополнительный вклад в формирование клинической картины может вносить эффект положения.

Несмотря на достаточно хорошую клиническую изученность хромосомных синдромов и идентификацию аномалий хромосом, определяющих их, конкретные механизмы развития заболеваний остаются понятными лишь в общих чертах. Так, при оценке эффектов хромосомного дисбаланса при полных или сегментных анеуплоидиях предложено выделять три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов: при трисомиях оно увеличивается, а при моносомиях, наоборот, уменьшается. Вполне ожидаемо, что вслед за изменением числа копий хромосомного материала должно меняться и число кодируемых белковых продуктов. Тем не менее в действительности при числовых хромосомных нарушениях часто не происходит строго пропорционального изменения степени экспрессии генов, что объясняют разбалансировкой сложных регуляторных процессов в клетке.


Более того, при хромосомных синдромах происходит существенное изменение числа и активности других белков, гены которых локализованы на других хромосомах, не вовлеченных в нарушение.

При исследованиях, проведенных среди больных с синдромом Дауна, в зависимости от изменения активности при трисомии были идентифицированы три группы генов, расположенных на хромосоме 21. В первую группу вошли гены, степень экспрессии которых значительно превышает уровень активности в дисомных клетках. Предполагают, что именно они обусловливают формирование основных клинических признаков синдрома Дауна у большинства пациентов. Вторую группу составили гены, степень экспрессии которых частично перекрывается с уровнем их активности при нормальном кариотипе. Как полагают, они определяют формирование вариабельных признаков синдрома, отмечаемых не у всех пациентов.

Наконец, в третью группу вошли гены, уровень экспрессии которых в трисомных и дисомных клетках практически не различался. Вероятно, они в малой степени вовлечены в формирование клинических признаков заболевания. Следует отметить, что к первым двум группам были отнесены только 60% генов, локализованных на хромосоме 21 и экспрессирующихся в лимфоцитах, и 69% генов, экспрессирующихся в фибробластах.


На рис. 22-12 представлена «фенотипическая карта» хромосомы 21 с указанием сцепления некоторых клинических признаков синдрома Дауна с определенными хромосомными регионами. Данная карта построена на основе анализа фенотипического проявления сегментных трисомий по тем или иным регионам хромосомы 21.

Полуспецифические эффекты могут быть обусловлены изменением числа высококопийных генов. К ним относят гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков. Неспецифические эффекты связаны с изменением числа гетерохроматиновых последовательностей, структурно-регуляторная функция которых хорошо известна.

С клинической точки зрения общим для всех форм хромосомных болезней считают поражение множества систем органов. При каждой форме заболевания могут возникать несколько различных фенотипических отклонений, часто перекрывающихся при разных синдромах. Лишь ограниченное число синдромов характеризуется строго определенной комбинацией признаков. Множественность поражений при развитии хромосомного заболевания объясняют существованием хромосомной аномалии во всех клетках организма, начиная с самых первых этапов развития.


Присутствие мутации значительно нарушает всю программу онтогенеза, приводя к нарушению морфогенетических процессов в ключевые периоды внутриутробного развития.

В основе формирования клинической картины хромосомного заболевания лежит сочетание нескольких основных факторов:

• индивидуальность вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор генов);
• тип мутации и определяемый ею дозовый эффект (увеличение или уменьшение числа копий, полная или сегментная анеуплоидия);
• размер недостающего (при частичных моносомиях) и избыточного (при частичных трисомиях) участков хромосомы;
• непосредственные структурные повреждения генов при разрывах хромосом;
• позиционный эффект, связанный с переносом генов в новое окружение;
• полная или мозаичная форма хромосомного нарушения, степень распространения аномального клеточного клона в пределах ткани и его межтканевое распределение;
• родительское происхождение хромосомных аномалий, связанное с эффектом геномного импринтинга;
• генотип организма, оказывающий модифицирующее влияние на клиническую картину хромосомного нарушения;
• условия окружающей среды, в которой протекает развитие организма с хромосомным нарушением.

Эти сочетания определяют клинический полиморфизм хромосомных заболеваний.


Вариабельность фенотипических признаков геномных и хромосомных мутаций может быть достаточно широкой: от ранней эмбриональной гибели до рождения ребенка с хромосомной болезнью. Спектр эффектов конституциональных хромосомных аномалий можно классифицировать следующим образом:

• нарушение бластогенеза с аномальной имплантацией или невозможностью имплантации бластоцисты;
• нарушение эмбриогенеза со спонтанным прерыванием беременности (обычно в I триместре);
• серьезные нарушения внутриутробного морфогенеза, приводящие к мертворождениям или ранней неонатальной гибели;
• нарушения внутриутробного морфогенеза различной степени тяжести с рождением жизнеспособного организма;
• минимальные фенотипические признаки хромосомного дисбаланса или их отсутствие.

Как было отмечено ранее, степень выраженности клинического признака при хромосомном заболевании определяется сочетанием нескольких факторов и в зависимости от вклада цитогенетических нарушений коррелирует с размером вовлеченного в перестройку хромосомного региона, увеличением или уменьшением числа его копий и уровнем внутри- и межтканевого мозаицизма. При дупликациях аутосомных сегментов степень выраженности нарушений роста, умственной отсталости и частота пороков развития обычно прямо связаны с размером дуплицированного сегмента, за исключением аутосомных трисомий, большинство которых несовместимо с живорождением. Дупликации определенного хромосомного сегмента, как правило, ведут к менее тяжелым фенотипическим последствиям, чем делеции.

Часто формирование какого-либо патологического признака связано с изменением копийности определенных районов хромосом, возникающим вследствие делеций и дупликаций. В таких случаях детальный анализ клинической картины при хромосомных заболеваниях позволяет провести картирование генов, ответственных за возникновение того или иного нарушения. Как правило, клинические признаки, связанные с дупликацией хромосомного участка, можно отметить и при заболеваниях, возникающих при полных трисомиях соответствующих хромосом.


Оцените статью: (9 голосов)
3.89 5 9
Вернуться в раздел: Генетика / Хромосомные болезни
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.