Типы геномных и хромосомных мутаций

Триплоидия - геномная мутация, при которой в кариотипе присутствуют три гаплоидных набора хромосом. У человека теоретически возможно существование трех вариантов триплоидных кариотипов: 69,XXX; 69,XXY и 69,XYY. Основной механизм формирования триплоидии - диспермное оплодотворение. Кроме того, она может возникнуть в результате слияния диплоидной и гаплоидной гамет, при этом формирование диплоидии в гамете может быть следствием нерасхождения целых хромосомных наборов в мейозе. Диплоидия в ооцитах возникает преимущественно в первом делении мейоза.

В очень редких случаях триплоидный кариотип формируется в результате эндорепликации одного из родительских геномов в зиготе. Практически в 90% случаев дополнительный хромосомный набор в зиготе имеет отцовское происхождение, причем в 50-65% случаев он связан с диспермией. Теоретически ожидаемое соотношение частот кариотипов 69,XXX; 69,XXY и 69,XYY при условии формирования триплоидии вследствие диспермного оплодотворения должно составлять 1:2:1. В действительности оно стремится к соотношению 1:2. Это обусловлено тем, что кариотип 69,XYY обнаруживают очень редко, что связано с его ранним летальным эффектом.

Фенотипические признаки триплоидии достаточно вариабельны.


В одних случаях в материале спонтанных абортов обнаруживают пустые плодные мешки, в других - патологические плодные мешки с остатками резорбирующегося эмбриона, в третьих - плоды с множественными пороками развития. Известны редкие случаи рождения детей с триплоидным хромосомным набором. Такие новорожденные имеют небольшую массу тела, широкий задний родничок с недоразвитыми затылочными и теменными костями черепа, расщелину нёба, синдактилию III и IV пальцев рук, а также пороки сердца.

В большинстве случаев их относят к триплоидно-диплоидным мозаикам. Вместе с тем описаны уникальные случаи рождения детей с мозаичными вариантами триплоидии, но без клона нормальных диплоидных клеток, например 69,XXX/47,XX,+8 и 69,XXX/47,XX,+15. Оба ребенка имели комплекс аномалий, характерных как для триплоидии, так и для трисомии по соответствующим хромосомам. Первая девочка прожила 58 дней, а вторая - 2,5 года.

При характеристике фенотипических признаков триплоидии в эмбриогенезе человека принципиально важно подчеркнуть, что ее эффекты во многом связаны с родительским происхождением дополнительного хромосомного набора вследствие эффекта геномного импринтинга .


В случае триплоидного кариотипа диандрогенетического происхождения формируется клиническая картина частичного пузырного заноса , сопровождающаяся гиперплазией клеток трофобласта и кистозной трансформацией ворсин хориона.

В случае отсутствия материнского хромосомного набора и при существовании двух гаплоидных наборов отцовского происхождения развивается полный пузырный занос, характеризующийся более выраженными гиперпролиферативными изменениями трофобласта, отсутствием сформированного эмбриона и высоким риском трансформации в хорионэпителиому. В связи с этим для прогноза риска развития онкологических осложнений у женщины существенное значение имеет своевременная цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика пузырного заноса с целью дифференциации двух форм патологических изменений.

Тетраплоидия (присутствие в кариотипе четырех гаплоидных наборов хромосом) возникает преимущественно вследствие нарушений цитокинеза при дроблении бластомеров. Реже она является результатом слияния двух диплоидных гамет или оплодотворения яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами.


Тетраплоидия - летальная мутация на организменном, но не на клеточном уровне. Так, например, известно, что ряд клеток (гепатоциты, кардиомиоциты, клетки эпителия мочевого пузыря и трофобласта плаценты) могут иметь не только тетраплоидный хромосомный набор, но и более высокие степени полиплоидизации. Фенотипически тетраплоидия часто ассоциирована с пустыми плодными мешками (анэмбриония).

Ее присутствие на стадии бластомеров замедляет темпы их дробления и приводит к нарушению их миграции внутрь бластоцисты, что делает невозможным нормальное формирование и дифференцировку внутренней клеточной массы. Вместе с тем известны редкие случаи рождения детей с тетраплоидным хромосомным набором, в том числе и в чистой (немозаичной) форме. К настоящему времени в литературе описаны десять новорожденных с чистой формой тетраплоидии.

Для большинства из них характерны внутриутробная задержка развития, гипотония, лицевые аномалии (выступающий лоб, микрофтальмия , низко посаженные уши, расщелина нёба), пороки сердца и нарушения психомоторного развития. Продолжительность жизни варьирует от 30 ч до 26 мес.


Мозаичный вариант тетраплоидии имеет, как правило, более мягкое фенотипическое проявление, что может быть связано с присутствием полиплоидии только в части клеток или тканей.

Анеуплоидия - наиболее распространенная геномная мутация у человека. Среди всех клинически распознаваемых беременностей частота ее обнаружения составляет около 5%. Теоретически в кариотипе человека анеуплоидия может быть представлена следующими формами:

• нуллисомия - полное отсутствие гомологов какой-либо пары хромосом;
• моносомия - отсутствие одной из гомологичных хромосом;
• трисомия - присутствие в кариотипе дополнительной гомологичной хромосомы;
• тетрасомия и полисомия - присутствие четырех и более копий гомологичных хромосом;
• двойные и тройные трисомии - наличие в кариотипе дополнительных копий двух или трех пар гомологичных хромосом одновременно.

Большинство этих вариантов приводит к нарушениям внутриутробного развития. Нередко их обнаруживают при исследовании материала спонтанных абортов или в бластомерах при проведении преимплантационной генетической диагностики.


Только немногие варианты анеуплоидий (трисомии по некоторым аутосомам и половым хромосомам, моносомия по хромосоме Х) совместимы с живорождением и приводят к формированию клинически хорошо очерченных хромосомных болезней.

Самая частая геномная мутация у человека среди всех типов анеуплоидий - трисомия по аутосомам. Среди спонтанных абортусов I триместра беременности на ее долю приходится около 50% регистрируемых хромосомных нарушений. Частота трисомий по разным хромосомам существенно варьирует. Так, самая распространенная анеуплоидия - трисомия хромосомы 16, обнаруживаемая у 30% эмбрионов с трисомным хромосомным набором. Далее следуют трисомии по акроцентрическим хромосомам и хромосомам 2, 7 и 18. Трисомии по хромосомам 1, 5 и 19, напротив, чрезвычайно редки. Их практически не обнаруживают в материале спонтанных абортов, так как они приводят к остановке развития на самых ранних этапах эмбриогенеза.

Очевидно, что наблюдаемые различия в частоте трисомий отражают разную морфофункциональную значимость генного состава хромосом, воввлеченных в анеуплоидию. В основе возникновения трисомии лежат преимущественно ошибки сегрегации хромосом в мейотическом делении клеток, приводящие к формированию дисомных гамет. Среди них следует отметить нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении или сестринских хроматид во втором делении мейоза , преждевременную сегрегацию хроматид в первом мейозе и нарушения кроссинговера , приводящие к ахиазматическому нерасхождению гомологов. Большинство ошибок сегрегации хромосом возникает в первом делении мейоза у женщины. Более того, вероятность формирования анеуплоидных гамет заметно увеличивается с возрастом матери, что считают одним из основных показаний для проведения пренатальной диагностики хромосомных болезней.

Двойные и тройные трисомии - редкий тип аномалий, формирующийся вследствие одновременного нерасхождения двух или трех хромосом. Частота их обнаружения в материале спонтанных абортов составляет 0,2-2,8 и 0,025% соответственно. Есть данные о более раннем прекращении развития зародышей с двойными трисомиями и о более старшем возрасте их матерей по сравнению с таковым при трисомиях по одной хромосоме. У живорожденных описаны двойные трисомии хромосом 13, 18, 21, X и Y. Известны тетрасомии по половым хромосомам, а также по хромосоме 21.

Моносомия - геномная мутация с очень ранним летальным эффектом. Элиминация большинства эмбрионов с аутосомными моносомиями происходит уже на доимплантационном этапе развития. Среди спонтанных абортусов I триместра беременности частота моносомий по аутосомам составляет менее 1% всех регистрируемых нарушений кариотипа. Как правило, это моносомии акроцентрических хромосом, преимущественно 21 и 22. Следует отметить, что применение методов молекулярно-цитогенетического анализа (FISH, CGH) для исследования кариотипа клеток спонтанных абортусов (особенно при невозможности получения препаратов метафазных хромосом) позволило обнаружить более широкий спектр аутосомных моносомий. Присутствуя, как правило, в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией, такие хромосомные нарушения оказываются совместимыми с прохождением ранних постимплантационных этапов развития. Более того, известны уникальные случаи рождения детей с моносомией 21.

Единственной совместимой с жизнью считают моносомию по хромосоме Х, которую обнаруживают среди новорожденных с частотой 0,04-0,07%. В 70-80% случаев единственная хромосома Х наследуется от матери, а отцовские хромосомы Х или Y теряются в гаметогенезе или на ранних этапах дробления. Существование в кариотипе моносомии Х приводит к формированию синдрома Шерешевского-Тернера. Тем не менее летальность при этом хромосомном нарушении все же велика и приближается к 100%. Большинство эмбрионов с моносомией Х погибают до 6-й недели гестации. В 60% случаев зародыши представлены пустыми плодными мешками.

Остальные эмбрионы в эти сроки не имеют видимых анатомических аномалий. На более поздних этапах формируется комплекс патоморфологических нарушений: генерализованный отек, билатеральная гигрома шеи, пороки сердца, аорты, мочеполовой системы, аномалии скелета, узловатый амнион и аплазия сосудов пуповины. Моносомия по хромосоме Х сопровождается нарушением формирования гонад, которое выражается в значительной редукции фолликулов и их замене соединительной тканью.

Нуллисомии по аутосомам регистрируют только у эмбрионов на преимплантационных этапах развития.

Хромосомные мутации - нарушения структуры хромосом. В основе их возникновения лежат разрывы сахарофосфатных связей в молекуле ДНК с вовлечением одной или нескольких хромосом. Воссоединение разорванных концов происходит с помощью ферментов репарации ДНК. Если концы фрагментов, принадлежащих к одной и той же хромосоме, объединятся без потери хромосомного материала и в прежней ориентации, то хромосома сохранит свою структуру. В случае утраты хромосомного материала, изменения ориентации фрагмента или его присоединения к другим негомологичным хромосомам будут возникать структурные перестройки. Существует несколько типов структурных аберраций хромосом.

Делеция - утрата части хромосомного материала. Она может возникать как на концевых участках хромосом (терминальная делеция), так и во внутрихромосомных регионах (интерстициальная делеция). Фенотипический эффект делеций обусловлен потерей хромосомного материала, содержащего определенный набор генов. Дополнительный вклад может вносить нарушение структурной последовательности гена, непосредственно вовлеченного в разрыв хромосомы.

В некоторых случаях размер делеций может составлять всего несколько миллионов пар азотистых оснований (1-3 Mb), что значительно затрудняет их цитогенетическую диагностику с использованием дифференциально окрашенных препаратов метафазных хромосом и требует применения высокоразрешающих методов молекулярно-цитогенетического анализа. Кроме того, использование современных молекулярно-цитогенетических технологий, и особенно микрочипов, не только позволяет довольно успешно диагностировать уже известные микроделеционные синдромы, но и служит основой для описания новых хромосомных болезней.

В процессе мейоза при конъюгации гомологичных хромосом, одна из которых несет интерстициальную делецию, интактный участок неповрежденной хромосомы не может найти в первой гомологичную последовательность для взаимодействия. В результате образуется петлевидная структура, которая помешает нормальному течению рекомбинации и в конечном итоге может привести к нарушению сегрегации хромосом. Таким образом, у носителей делеций высоковероятны нарушения мейоза, сопровождающиеся формированием несбалансированных или анеуплоидных гамет.

Дупликация - хромосомная мутация, представленная удвоением участка хромосомы. Если он располагается непосредственно за исходной последовательностью, то такую дупликацию называют тандемной. Фенотипический эффект дупликаций связан с увеличением копийности генов, расположенных в регионе мутации. Так же как и при делеции, хромосома с дупликацией неспособна к нормальному взаимодействию с другим гомологом в ходе мейоза, что приводит к образованию петлевых структур и, как следствие, нарушениям сегрегации и формированию несбалансированных гамет.

При характеристике этого типа мутаций особого внимания заслуживают так называемые сегментные дупликации генома - повторяющиеся блоки хромосом с высокой (более 95%) степенью идентичности нуклеотидных последовательностей. Неаллельная гомологичная рекомбинация между ними приводит к формированию микроделеций и микродупликаций. В зависимости от размера вовлеченного региона эти перестройки приводят к развитию либо микроделеционных (микродупликационных) синдромов, либо моногенных заболеваний.

Инверсия - поворот участка хромосомы на 180. В зависимости от того, затрагивает ли она одно или оба плеча хромосомы, различают пара- и перицентрические инверсии соответственно. Течение мейоза хромосом с инверсией значительно затруднено вследствие образования особых петлевых структур. При сегрегации гомологичных хромосом, одна из которых несет инверсию, вероятность формирования нормальных гамет составляет только 25%. В связи с этим носители инверсии, у которых она может не иметь никаких фенотипических признаков, характеризуются нарушениями гаметогенеза вследствие высокой вероятности формирования несбалансированных гамет.

Инсерция - вставка фрагмента одной хромосомы в другой регион той же или другой негомологичной хромосомы. В первом случае образуется интрахромосомная, во втором - интерхромосомная инсерция. В случае если встраиваемый фрагмент хромосомы имеет терминальное или интерстициальное происхождение, для возникновения инсерции требуется три или четыре хромосомных разрыва соответственно. В зависимости от ориентации встроенного фрагмента по отношению к центромере различают прямые и инвертированные инсерции.

При инсерции не происходит изменения числа копий перестроенных участков хромосом, а фенотипический эффект может быть связан с эффектом положения, а именно с перемещением блока структурных генов из одного хромосомного окружения в другое. Поведение хромосом с инсерцией в мейозе в значительной степени зависит от размера встроенного фрагмента и характеризуется конъюгацией гомологичных хромосом при инсерциях небольшого размера либо формированием квадривалентов при значительных вставках. Результатом мейоза может стать образование гамет с сегментными анеуплоидиями. Именно поэтому носительство инсерций сопровождается серьезными репродуктивными проблемами.

Вероятность рождения ребенка с несбалансированным хромосомным набором для мужчин-носителей инсерции составляет около 32%, а для женщин - 36%. Риск увеличивается при носительстве инсерций небольшого размера, и наоборот, снижается для носителей крупных инсерций. Среди фенотипически нормального потомства около половины индивидуумов будут иметь нормальные хромосомы, тогда как вторую половину составят гетерозиготные носители инсерции.

Транслокация - перенос участка одной хромосомы на другую хромосому. Чаще всего в транслокацию вовлечены две хромосомы, но возможны перестройки с участием трех или более хромосом. В отдельный класс выделяют так называемые робертсоновские транслокации, образующиеся вследствие разрыва и воссоединения двух акроцентрических хромосом в области центромеры. Если при обмене не происходит потери хромосомного материала, такие транслокации называют сбалансированными. Взаимный обмен участками двух разных гомологичных хромосом приводит к формированию реципрокной транслокации. Носительство в кариотипе реципрокных и робертсоновских транслокаций часто не сопровождается какими либо клиническими признаками. При несбалансированных транслокациях возникают фенотипические нарушения, связанные с дисбалансом числа копий участка хромосомы, вовлеченного в перестройку. В таком случае в кариотипе возникают сегментные анеуплоидии, представленные частичной моносомией или частичной трисомией по хромосомному региону, вовлеченному в транслокацию.

Вследствие того что при транслокациях формируется хромосома, представленная участками двух разных хромосом, прохождение такой перестроенной хромосомой мейотического деления имеет свои особенности. Так, в конъюгации принимает участие уже не одна, а две пары гомологичных хромосом. В ходе обмена формируется особая фигура, получившая название «транслокационный крест». Только один из шести возможных вариантов сегрегации хромосом, составляющих транслокационный крест, ведет к формированию сбалансированных гамет. В связи с этим у носителей хромосомных транслокаций высока вероятность нарушений мейоза и формирования несбалансированных и анеуплоидных гамет, что приводит к бесплодию или невынашиванию беременности.

Изохромосома - хромосома, формирующаяся вследствие аномального поперечного деления центромеры, что ведет к разделению короткого и длинного плеча. После дупликации одного из плеч возникает изохромосома по короткому или длинному плечу. Фенотипический эффект у носителей таких перестроек связан как с отсутствием нуклеотидных последовательностей одного из плеч, так и с дупликацией хромосомного материала другого плеча.

Дицентрическая хромосома возникает в результате воссоединения двух поврежденных хромосом, сохранивших свои центромерные последовательности.

Иногда образование дицентрической хромосомы является следствием неравного кроссинговера между блоками сегментных дупликаций. В тех случаях, когда последние находятся в инвертированном положении относительно друг друга и располагаются вблизи центромерных регионов хромосом, неаллельная гомологичная рекомбинация между ними будет приводить к формированию изодицентрических хромосом - изохромосом с двумя центромерными регионами. Именно по такому механизму образуется одна из наиболее распространенных маркерных хромосом, обнаруживаемых у новорожденных с множественными врожденными пороками развития, - изодицентрическая хромосома 15, имеющая в своем составе две центромерные последовательности.

Кольцевая хромосома возникает при утрате обоих теломерных участков одной хромосомы с воссоединением ее концов. Это нестабильная структура, часто подверженная потере при клеточном делении. Фенотипический эффект такой перестройки может быть связан с утратой части хромосомного материала при формировании кольцевой хромосомы, а также с самой ее потерей в части соматических клеток.


Оцените статью: (9 голосов)
3.67 5 9
Вернуться в раздел: Генетика / Хромосомные болезни
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.