Наследственный рак молочной железы и яичников

Синдром рака молочной железы и яичников (breast-ovarian hereditary cancer syndrome) вносит существенный вклад в онкологическую заболеваемость: на его долю приходится около 5-7% случаев рака молочной железы и до 15-20% случаев рака яичников. Наследственный синдром рака молочной железы и яичников стал предметом интенсивных исследований в начале 90-х гг. В 1994 г. был открыт первый ген, ассоциированный с этим заболеванием, - BRCA1, а годом позже второй ген - BRCA2. BRCA1 и BRCA2 кодируют непохожие друг на друга белки, но оба их продукта играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации ДНК. Мутации в BRCA1 или BRCA2 регистрируют не более чем в 20-30% семейных случаев рака молочной железы и яичников. Огромные усилия ученых направлены на идентификацию других генов наследственного рака молочной железы и/или яичников. В ходе исследований были обнаружены новые значимые мутации, приводящие к инактивации генов CHEK2, NBS1, PALB2 и др. .

Первые данные о причастности генов BRCA1 и BRCA2 к возникновению рака молочной железы и яичников были получены при обследовании пациенток, проживающих в Европе и Северной Америке.


Оказалось, что спектр мутаций у них исключительно широк. Это обстоятельство значительно затрудняет диагностику соответствующих нарушений нуклеотидной последовательности.

Действительно, полноценный анализ BRCA1 и BRCA2 включает не только полное секвенирование всех кодирующих участков этих достаточно протяженных генов, но и детекцию перестроек посредством метода MLPA (multiple ligation-dependent probe amplification). Еще в середине 90-х гг. было обнаружено, что относительно небольшие, биологически изолированные народности характеризуются выраженным «эффектом предшественника» - преобладанием так называемых повторяющихся мутаций в BRCA1 и BRCA2. Например, у евреев европейского происхождения (евреев ашкенази) практически все повреждения генов BRCA1 и BRCA2 сводятся к мутациям BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC и BRCA2 6174delT, у жителей Исландии - к аллелю BRCA2 999 del5.

Российские исследования наследственного синдрома рака молочной железы и яичников начались с некоторым отставанием от США и Европы и привели к совершенно неожиданным результатам. Первая работа в этой области была опубликована в 1997 г.


и включала больных с семейными формами рака яичников, проживающих в Москве или некоторых других регионах постсоветского пространства. Основной итог - вывод об исключительной распространенности мутации BRCA1 5382insC. Как было отмечено ранее, эта мутация первоначально была описана у пациенток еврейского происхождения, и поэтому долгое время о ней упоминали преимущественно в контексте исследований именно этой этнической группы.

Вероятно, представления о еврейском происхождении аллеля BRCA1 5382insC не совсем верны. Эту мутацию обнаруживают не только у жителей различных регионов России, но и у коренного населения Польши, Литвы, Латвии и Белоруссии. Таким образом, более уместно говорить о славянском происхождении BRCA1 5382insC, а относительно частое обнаружение этого варианта у евреев ашкенази, наблюдаемое преимущественно в Восточной Европе, по-видимому, связано с длительным сосуществованием славян и евреев на территории Прибалтики и некоторых других сопряженных государств.

Эпидемиология мутации BRCA1 5382insC вызывает по меньшей мере удивление, так как она противоречит устоявшимся представлениям о многовековом «смешении кровей» на территории Российской империи и Советского Союза.


BRCA1 5382insC составляет до 90% всех мутаций гена BRCA1 у пациенток, проживающих в достаточно отдаленных друг от друга регионах России - Москве, Санкт-Петербурге, Краснодаре, Томске и т.д. Более того, она доминирует в вышеперечисленных пограничных государствах с преимущественно славянским населением - Польше, Белоруссии, Латвии и Литве. Примечательно, что представленные данные в пользу относительной генетической гомогенности славян в целом согласуются с результатами популяционных исследований, посвященных общим вопросам генного разнообразия у жителей нашей страны.

Встречаемость аллеля BRCA1 5382insC у здоровых женщин составляет примерно 0,1%. Этот вариант отвечает примерно за 2-5% общей заболеваемости рака молочной железы. Среди пациенток высокого риска, а именно больных с семейным онкологическим анамнезом, билатеральным поражением молочных желез или ранним началом заболевания, эту мутацию обнаруживают в каждом десятом случае. Еще примечательнее вклад аллеля BRCA1 5382insC в заболеваемость рака яичников: эту мутацию обнаруживают более чем у 10-15% больных указанной категории.




В отличие от рака молочной железы распределение варианта BRCA1 5382insC у женщин с раком яичников не зависит ни от возраста пациенток, ни от семейного анамнеза, ни от количества первичных опухолевых очагов. Именно поэтому если для больных рака молочной железы можно обсуждать целесообразность проведения ДНК-тестирования пациентов с клиническими признаками наследственного рака, то для рака яичников собственно диагноз злокачественного поражения яичников служит основанием для генетического обследования.

Помимо BRCA1 5382insC, у российских больных рака молочной железы и раком яичников регистрируют относительно частую встречаемость аллелей BRCA1 4153delA (4154delA) и BRCA1 185delAG. Мутация BRCA1 4153delA, вероятно, имеет славянское происхождение, в то время как присутствие «еврейского» варианта BRCA1 185delAG, скорее, можно объяснить межэтническими браками. Вклад уникальных мутаций гена BRCA1, а также повреждений гена BRCA2 в заболеваемость рака молочной железы и яичников в России относительно невелик.

Интересная особенность российских пациенток - распространенность мутаций в гене CHEK2.


Этот ген, так же как BRCA1 и BRCA2, принимает участие в поддержании стабильности генома. Гетерозиготное носительство мутаций CHEK2 достаточно часто регистрируют в Финляндии, Нидерландах, Польше и некоторых других странах. В Российской Федерации мутации CHEK2 обнаруживают не менее чем у 2% больных раком молочной железы, а при отборе пациенток по клиническим признакам семейного рака этот показатель возрастает, как минимум, до 5%. В отличие от BRCA1 и BRCA2 гетерозиготная инактивация CHEK2 не сопровождается повышением риска возникновения рака яичников.

Еще один значимый для России ген - NBS1 (NBN). Его гомозиготные дефекты были открыты в рамках изучения тяжелейшего иммунодефицитного состояния - Nijmegen breakage syndrome. Гетерозиготное носительство мутаций NBS1, отмечаемое преимущественно у славян, ассоциировано с повышенным риском развития рака молочной железы. У пациенток с раком яичников не зарегистрирована повышенная частота нарушений этого гена.

Что делать, если у женщины обнаружена мутация, ассоциированная с синдромом наследственного рака молочной железы и яичников? Соответствующие рекомендации достаточно подробно разработаны только для носительниц дефектных вариантов генов BRCA1 или BRCA2, в то время как клинические алгоритмы в отношении CHEK2- и NBS1-гетерозигот остаются предметом для дискуссий. Следует подчеркнуть, что существующие медицинские стандарты установлены преимущественно для здоровых женщин с мутациями. Вопрос об особенностях лечения BRCA1/2-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников стали обсуждать в научной литературе относительно недавно.

Скрининг рака молочной железы у женщин с наследственной предрасположенностью к заболеванию заметно отличается от рекомендаций по ранней диагностике новообразований молочной железы в общей популяции. В частности, целесообразность регулярного самообследования молочных желез у обычных женщин представляется, как минимум, спорной. В то же время пациенткам с обнаруженными мутациями в генах BRCA рекомендовано осуществлять эту манипуляцию с интервалами 1 раз в месяц, начиная с возраста 18 лет. Маммография - «золотой стандарт» скрининга рака молочной железы у женщин в постменопаузе . К сожалению, эффективность маммографии в обнаружении BRCA-ассоциированного рака исключительно низкая.

Во-первых, значительная часть наследственного рака молочной железы возникает в возрасте до 40 лет, т.е. на фоне высокой концентрации репродуктивных гормонов. Ткань молочных желез у столь молодых женщин характеризуется высокой степенью рентгеновской плотности, что значительно затрудняет диагностику опухолей.

Во-вторых, семейный рак молочной железы характеризуется высокой скоростью пролиферации. Как следствие, именно для BRCA-ассоциированного рака молочной железы типично короткое время удвоения, поэтому даже частое применение диагностических процедур (1 раз в 6 мес) не исключает возникновения так называемого интервального рака (опухоль, клинические признаки которой обнаруживают между профилактическими осмотрами).

В-третьих, BRCA-ассоциированный рак обладает особым гистологическим строением, мало отличающимся по рентгенологической контрастности от нормальной ткани. Существует значительное число данных, свидетельствующих о необходимости включения в схему скрининга наследственного рака молочной железы магнитно-резонансной томографии (МРТ). Примечательно, что МРТ не заменяет маммографию, а лишь дополняет это исследование. Использование УЗИ для раннего обнаружения семейного рака молочной железы не практикуют вследствие низкой эффективности метода.

К сожалению, даже применение всех доступных способов ранней диагностики рака молочной железы у женщин с генетической предрасположенностью не гарантирует ни его своевременного обнаружения, ни благополучного исхода заболевания. Именно поэтому в качестве одного из самых эффективных методов предупреждения рака молочной железы у BRCA-носительниц используют профилактическую подкожную мастэктомию с последующим эндопротезированием молочных желез. Это вмешательство, рекомендуемое женщинам в возрасте старше 30 лет, приводит к неизбежной потере качества жизни, поэтому на его выполнение соглашаются менее 30% пациенток с BRCA-мутациями. Превентивный эффект мастэктомии исключительно высок. Тем не менее в литературе отмечены случаи возникновения рака молочной железы из остаточных клеток молочной железы даже у тех женщин, которые подверглись профилактической операции. Отказались от операции и предпочли ограничиться мероприятиями по ранней диагностике рака молочной железы 379 женщин. У 184 (49%) женщин за период проведения исследования был обнаружен рак молочной железы. В то же время 105 женщин избрали радикальное решение - профилактическую мастэктомию. В этой группе последующее развитие рака молочной железы было отмечено у 2 (2%) женщин. В нашей стране мастэктомию в профилактических целях практически не проводят, что связано с негативным отношением медицинской общественности к удалению здоровых органов.

Одно из интенсивных направлений исследований - поиск способов химиопрофилактики рака молочной железы. Установлено, что выполненная в молодом возрасте овариэктомия снижает риск развития рака молочной железы у BRCA-носительниц почти в 2 раза. Этот эффект можно объяснить устранением основного источника женских половых гормонов. Сходные результаты дает профилактический прием тамоксифена. Столь выраженный протективный результат эндокринных вмешательств сложно объяснить, так как большинство BRCA ассоциированных рака молочной железы характеризуется негативным статусом рецепторов стероидных гормонов и, как следствие, гормоннезависимым ростом. Весьма популярны клинические испытания производных кремния: предполагают, что эти вещества могут существенно влиять на риск возникновения рака молочной железы в группах наследственного риска. Следует подчеркнуть, что ни один из известных в настоящее время способов химиопрофилактики рака молочной железы не дает удовлетворительных результатов, поэтому интенсивное наблюдение и профилактические операции остаются незаменимыми мероприятиями для BRCA-носительниц.

Скрининг рака яичников у больных с наследственной предрасположенностью начинают в возрасте 35 лет. Стандартная схема обследования включает трансвагинальное УЗИ яичников, а также определение концентрации маркера CA-125 в крови. Рекомендуемый интервал между обследованиями составляет 6 мес. Как и в случае раком молочной железы, эффективность ранней диагностики рака яичников далека от желаемой, поэтому женщинам старшего возраста (после 40 лет) настойчиво рекомендуют проведение профилактической овариэктомии. Если на момент решения вопроса о профилактическом удалении яичников у пациентки сохранен менструальный цикл, это вмешательство сопровождается назначением гормональной заместительной терапии. Как и в случае превентивной мастэктомии, удаление яичников не приводит к абсолютному снижению онкологического риска: у прооперированных женщин иногда наблюдают развитие перитонеальных карцином, демонстрирующих гистогенетическое сходство с раком яичников. В отличие от мастэктомии профилактическая овариэктомия в пострепродуктивном возрасте не сопровождается снижением качества жизни.

Как было сказано ранее, вопрос о необходимости назначения специфических схем лечения больным наследственным раком молочной железы и яичников стали обсуждать относительно недавно. Предполагают, что BRCA1-ассоциированный раком молочной железы характеризуется резистентностью к «золотому стандарту» медикаментозного лечения рака молочной железы - препаратам из группы таксанов. В то же время рак молочной железы у BRCA1 гетерозигот демонстрирует исключительно выраженный регресс при лечении цисплатином - хорошо известным и недорогим препаратом, который широко используют при других разновидностях опухолей. Пока цисплатин не входит в стандарты лечения карцином молочной железы. Подобный эффект связан с существованием уникального терапевтического окна: в опухолях у BRCA1-носительниц отмечают полную инактивацию упомянутого гена, что приводит к дефекту гомологичной рекомбинации.

BRCA1 дефицитные клетки демонстрируют исключительную уязвимость к цисплатину, который вызывает образование одно- и двунитевых разрывов ДНК. В отличие от опухолевых нормальные ткани сохраняют гетерозиготный статус BRCA1, причем присутствия единственной функциональной копии этого гена оказывается достаточно для выполнения его функций. Уникальную эффективность цисплатина по отношению к BRCA1-ассоциированным опухолям подтверждают собственные наблюдения авторов. Помимо цисплатина, перспективным направлением лечения наследственного рака считают применение ингибиторов полиАДФ-рибозполимеразы (PARP). Результаты первых клинических испытаний продемонстрировали высокую частоту и длительность ответа опухоли на проводимое лечение.


Оцените статью: (12 голосов)
3.58 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.