Полиаланиновые заболевания

фото Полиаланиновые заболевания
Полиаланиновые заболевания - сравнительно новая глава медицинской генетики. Эти формы обусловлены экспансией транслируемых последовательностей, кодирующих полиаланиновые тракты. В норме полиаланины входят в состав различных регуляторных белков - факторов транскрипции, процессинга мРНК и др. Экспансия полиаланиновых трактов сопровождается нарушением конформации мутантного белка, изменением его функции или клеточной локализации, что ведет к дизрегуляторной транскрипционной патологии и лежит в основе цитотоксичности. Полиаланинкодирующие повторы мейотически и митотически весьма стабильны.

Основным представителем группы полиаланиновых заболеваний служит окулофарингеальная миопатия. Она представляет собой позднюю форму прогрессирующей мышечной дистрофии, обычно манифестирующую на 6-м десятилетии жизни. В большинстве случаев тип наследования аутосомнодоминантный, но описаны и единичные семьи с аутосомно-рецессивной передачей болезни.

Ген окулофарингеальной миопатии на хромосоме 14q11.2-13 ответствен за синтез ядерного поли-А-связываюшего белка РАВРN1, служащего фактором полиаденилирования мРНК. У всех больных обнаруживается увеличение числа копий тандемных тринуклеотидных повторов (GCG)n в 1-м экзоне гена РАВРN1. В норме ген содержит шесть GCG-копий повторов, кодирующих полиаланиновый участок в N-терминальной области белка, тогда как у больных число повторов в мутантном гене увеличено до 8-13 копий. Удлинение полиаланинового участка белка РАВРN1 приводит к олигомеризации мутантных белковых молекул и образованию характерных внутриядерных включений.




В нормальной популяции у 2% людей на одной из хромосом обнаруживается промежуточный аллель гена, имеющий семь повторов GCG, наличие которого в гетерозиготном состоянии не сопровождается какими-либо симптомами. Однако у гомозиготных носителей аллеля (GCG)7 развивается клиника окулофарингеальной миопатии, причем в таких семьях имеет место аутосомнорецессивный тип наследования болезни. Гомозиготность по более длинным, заведомо патологическим GCG-повторам характеризуется развитием более тяжелой клинической картины и более ранним дебютом симптомов (в среднем на 18 лет раньше, чем у гетерозиготных носителей мутации). Интересно, что комбинация аллелей GCG-7/GCG-9 вызывает более тяжелую клинику, чем GCG-6/GCG-9.

Таким образом, с точки зрения мутационного механизма окулофарингеальная миопатия - уникальное заболевание. Во-первых, при этой форме миодистрофии имеет место наиболее короткая экспансия повторов по сравнению со всеми другими тринуклеотидными заболеваниями. Во-вторых, различная по тяжести, но одинаковая по характеру мутация в одном и том же гене может служить причиной развития как аутосомно-доминантной, так и аутосомно-рецессивной формы болезни.

Окулофарингеальная миопатия характеризуется развитием прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных отделов конечностей, расстройствами глотания и фонации, птозом , нарушением движений глазных яблок. На поздней стадии присоединяется слабость лицевой мускулатуры. Заболеванию свойственно хроническое многолетнее течение.


Патоморфологическая картина включает миодистрофические изменения указанных групп скелетных мышц и наличие патогномоничных РАВРN1-позитивных филаментозных внутриядерных включений в мышечных волокнах.

Клиническая диагностика окулофарингеальной миопатии базируется на характерном распределении мышечных симптомов и данных игольчатой электромиографии, подтверждающих первично-мышечный тип поражения.

ДНК-диагностика окулофарингеальной миопатии сравнительно проста и предполагает обнаружение у больного на электрофореграмме двух различных продуктов ПЦР, соответствующих нормальному (6 копий GCG-повторов) и экспандированному (≥8 копий) аллелям гена РАВPN1. Выявление промежуточного ПЦР-продукта с семью повторами GCG имеет диагностическое значение в том случае, если оба аллеля такого размера либо второй аллель является заведомо мутантным (≥8 повторов GCG).

При медико-генетическом консультировании указанным вариантам межаллельных взаимодействий уделяется первостепенное внимание, поскольку они определяют тип наследования и тяжесть заболевания.

Удлиненный полиаланиновый тракт может выявляться еще при нескольких заболеваниях человека, сопровождающихся разнообразными врожденными аномалиями развития: к ним относятся синполидактилия II типа, реберно-краниальная дисплазия , голопрозэнцефалия 5-го типа, врожденный центральный гиповентиляционный синдром, Х-сцепленный гипопитуитаризм и др. Однако при всех этих синдромах идентифицированы и другие, традиционные типы мутаций (миссенс , нонсенс , сдвиг рамки, дупликации, делеции).




Таким образом, в отличие от окулофарингеальной миопатии при указанных дизэмбриогениях роль полиаланиновой экспансии остается не вполне ясной. Предполагают, что эти заболевания могут представлять собой не истинные «болезни экспансии», а результат неравного кроссинговера между двумя ложно ориентированными нормальными аллелями.


Оцените статью: (9 голосов)
4.11 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.