Патогенез полиглутаминовых болезней

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что при полиглутаминовых болезнях молекулярный механизм реализации мутации состоит в приобретении патологическим белком качественно новой, нейротоксической функции (мутация по типу gain-of-function). Центральным звеном патогенеза данных заболеваний считается изменение конформации, затрагивающее удлиненную полиглутаминовую цепь мутантной белковой молекулы.

Показано, что при превышении определенного порогового числа глутаминовых остатков белок приобретает склонность к формированию особых «шпилечных» структур, образующих высокомолекулярные антипараллельные β-тяжи по механизму полярных «застежек-молний». Образование β-складчатых вторичных белковых структур приводит, в свою очередь, к преципитации полиглутаминсодержащих белков в ядре и цитоплазме в виде нерастворимых амилоидоподобных полимерных комплексов.

В ответ на экспрессию мутантных полиглутаминов в пораженных клетках включаются защитные механизмы - мобилизуются белки-шапероны, способствующие распрямлению и дезагрегации полиглутаминовых конформеров, происходит активация протеасомного комплекса и механизмов аутофагии, направленных на расщепление аномальных белков защитными ферментными системами клетки.


Однако в условиях патологии эффективная деградация мутантных белков в цитоплазме невозможна, поскольку длинные полиглутамины формируют энергетически стабильную структуру, препятствующую «расплетению» молекулы и взаимодействию с протеолитическими ферментами.

Результаты исследований in vivo и in vitro показывают, что наибольшая степень нейротоксичности полиглутаминов связана не с полноразмерными молекулами, а с их усеченными фрагментами, в составе которых агрессивный полиглутаминовый эпитоп максимально экспонирован по отношению к окружающим белкам. Расщепление каспазами полиглутаминовых белков до более простых пептидов облегчает их проникновение через ядерную мембрану.

В ядре патологические белки взаимодействуют с транскрипционными факторами, а также формируют перекрестные глутамил-лизиновые сшивки и ковалентно связывают ряд лизинсодержащих регуляторных пептидов (факторы сплайсинга , транспортеры мРНК и др.), результатом чего становится нарушение экспрессии генов и распад нормальных механизмов процессинга первичных транскриптов. В патогенезе рассматриваемой группы болезней особое значение также имеет нарушение взаимодействия мутантных полиглутаминовых цепей с белкамирегуляторами апоптоза, что на определенном этапе приводит к запуску программируемой гибели нейронов.

По мере прогрессирования патологического процесса, по-видимому, становится токсичным непосредственное накопление фибриллярных агрегатов в ядре и цитоплазме нейронов вследствие прогрессирующей дезорганизации нормальной цитоархитектоники клетки.


В состав этих агрегатов могут входить разнообразные клеточные белки, формирующие стойкие связи с патологически удлиненными полиглутаминовыми цепями и теряющие свою естественную активность, что также вносит свой вклад в молекулярные механизмы нейродегенерации полиглутаминового типа.


Оцените статью: (13 голосов)
4.15 5 13
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.