Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии

Группа аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий является чрезвычайно гетерогенной и включает почти 30 самостоятельных генетических форм, сходных по своей клинической и патоморфологической картине. Суммарная распространенность - приблизительно 1-3:100 000. Согласно современной номенклатуре для обозначения каждого локуса (генетического варианта) атаксии ему в порядке открытия присваивается соответствующий индекс, например: спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1) - ген ATXN1 расположен на хромосоме 6p23; спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2) - ген ATXN2 расположен на хромосоме 12q24.1; спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦА3, болезнь Мачадо-Джозефа) - ген ATXN3 локализован на хромосоме 14q32.1 и т.д.

К настоящему времени идентифицированы гены 17 форм аутосомно-доми нантных спиноцеребеллярных атаксий (Dürr, 2010). Как видно из табл. 20-1, при 8 формах атаксий мутация заключается в экспансии тринуклеотидных повторов, а для СЦА10 и СЦА31 характерна экспансия пентануклеотидных повторов. За исключением СЦА8 и СЦА12, обусловленных экспансией нетранслируемых повторов различной конфигурации и рассмотренных выше, все остальные тринуклеотидные формы аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (СЦА1, СЦА2, СЦА3, СЦА6, СЦА7 и СЦА17) относятся к классу полиглутаминовых болезней.




Подтверждением полиглутаминового характера этих форм служит обнаружение в ядрах и, реже, в цитоплазме дегенерирующих нейронов убиквитинированных полиглутаминсодержащих белковых включений. Функции большинства белков, кодируемых генами полиглутаминовых аутосомно-доминантных атаксий, не установлены. Исключение составляют продукты генов CACNA1A и TBP, являющиеся соответственно белковой α1А-субъединицей потенциалзависимого кальциевого канала и фактором транскрипции.

Частота отдельных генетических форм аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий значительно варьирует в различных географических регионах, однако в целом свыше 70% данных заболеваний в изученных популяциях мира приходятся на четыре полиглутаминовые болезни - СЦА1, СЦА2, СЦА3 и СЦА6. В Северной Америке, Японии, Китае и ряде европейских стран (Германия, Португалия, Франция) в 21-50% случаев доминантных атаксий диагностируется СЦА3, на Кубе и в Южной Корее ведущей формой является СЦА2, тогда как в Италии, Великобритании и России превалирует СЦА1.

Общая клиническая характеристика аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий - прогрессирующее расстройство координации движений, манифестирующее в молодом или зрелом возрасте, нередко в сочетании с рядом других неврологических проявлений - пирамидными и экстрапирамидными симптомами, офтальмоплегией , нарушением бульбарных и тазовых функций, амиотрофиями , полиневропатией, деменцией, дегенерацией сетчатки, атрофией зрительных нервов.


Аналогично другим полиглутаминовым болезням для аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий характерна четкая взаимосвязь степени экспансии CAG-повторов с тяжестью клинического синдрома, а также генетическая нестабильность мутантного тринуклеотидного аллеля, особенно в мужском гаметогенезе. Размер CAG-экспансии наибольший при СЦА7, эта же форма характеризуется чрезвычайно высокой нестабильностью мутантного аллеля при передаче гена в следующее поколение.

Описаны крайне тяжелые врожденные случаи СЦА7 с гибелью больных в течение первых нескольких месяцев жизни, обусловленные экстремальной экспансией CAGповторов до 250-300 копий при передаче гена по линии отца. С другой стороны, патологические аллели гена CACNA1A (форма СЦА6) весьма стабильны и характеризуются наименьшим среди всех полиглутаминовых заболеваний порогом числа тандемных повторов (20 копий), приводящим к болезни.

Генетические характеристики мутантных аллелей у больных с СЦА1, СЦА2, СЦА3 и СЦА17 являются сходными. В описанных редких случаях гомозиготности по мутациям в генах ATXN1 и CACNA1A клиническая картина болезни не отличалась от обычных случаев, обусловленных экспансией CAG в одном аллеле гена; в то же время у гомозигот по мутации гена ATXN3 двойная доза мутантного гена характеризовалась «аддитивным» эффектом и приводила к более раннему и более неблагоприятному варианту заболевания.

Для некоторых форм полиглутаминовых аутосомно-доминантных атаксий в ранней и особенно в развернутой стадии болезни характерно наличие достаточно характерных дополнительных симптомов - дистония и паркинсонизм при СЦА3, утрата зрения с дегенерацией сетчатки при СЦА7 и т.д.


Однако в целом дифференциальная диагностика различных вариантов этих заболеваний только на основании клинических данных без применения методов ДНК-анализа не представляется возможной.

Течение аутосомно-доминантных СЦА чрезвычайно вариабельно (от 5-7 лет до многих десятилетий), что зависит от конкретной молекулярной формы атаксии и степени тяжести генетического дефекта.

На секции при аутосомно-доминантных СЦА обычно выявляется дегенерация коры полушарий и червя мозжечка и демиелинизация его белого вещества, дегенерация нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга. При некоторых формах в процесс могут вовлекаться также подкорковые ганглии, проводники и передние рога спинного мозга, периферические нервы и другие структуры. Разнообразие комбинаций, в которых структуры центральной и периферической нервной системы подвергаются нейродегенеративным изменениям, определяется конкретным геном и степенью тяжести мутации. Обычно при более выраженной экспансии тринуклеотидных повторов распространенность мультисистемного нейродегенеративного процесса является более значительной.

При КТ и МРТ головного мозга у больных с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями выявляется расширение субарахноидальных пространств в области задней черепной ямки с уменьшением объема мозжечка, акцентированностью борозд, увеличением размера IV желудочка.


Эти изменения могут быть изолированными или сочетаться с атрофией ствола и больших полушарий мозга.

Лечение симптоматическое.

Принципы медико-генетического консультирования и профилактики повторных случаев заболевания в семьях с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями соответствуют таковым при хорее Гентингтона..



Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.