Полиглутаминовые заболевания / Заболевания, обусловленные экспансией тандемных микросателлитных повторов / Генетика

Полиглутаминовые заболевания представляют собой большую группу прогрессирующих нейродегенераций, при которых динамическая мутация затрагивает многокопийные тандемные повторы (CAG)n (цитозин-аденин-гуанин) в транслируемой области гена. CAG-кодон является глутамин-кодирующим, поэтому на уровне белка нормальный и экспандированный аллели реализуются в виде полиглутаминовых цепей пропорциональной длины. При этом мутантный белок меняет свои свойства и конформацию, становясь цитотоксичным для определенных популяций нейронов.

К полиглутаминовым заболеваниям относятся хорея Гентингтона, шесть форм аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, дентаторубропаллидолюисова атрофия и спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди.

Эти заболевания имеют ряд общих клинико-генетических особенностей. «Истинный» доминантный характер мутации, когда для проявления болезни достаточно лишь одного патологического аллеля. Действительно, почти все полиглутаминовые болезни наследуются по аутосомно-доминантному типу, а единственное исключение - Х-сцепленная спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - также предполагает наличие у больных-мужчин лишь одной (мутантной) копии гена AR на Х-хромосоме.

Высокий уровень экспрессии мутантных генов в тканях организма и различных отделах ЦНС, в том числе тех, которые не вовлекаются в нейродегенеративный процесс.

Несмотря на раннюю и распространенную экспрессию мутации, полиглутаминовые болезни характеризуются длительным латентным периодом и появлением клинических симптомов лишь в сравнительно позднем возрасте.

Близкие границы нормальных и мутантных аллелей: в норме число CAGтриплетов составляет обычно не более 20-35 копий, а на мутантных хромосомах - в среднем примерно вдвое больше, причем нижняя граница патогенетически значимой экспансии (т.е. ее пороговое значение) при большинстве полиглутаминовых болезней составляет около 35-40 копий CAG-повторов.

Корреляция тяжести клинических проявлений с величиной экспансии CAGповторов и, с учетом нестабильности мутантного аллеля в ряду поколений, феномен антиципации в семьях с аутосомно-доминантным наследованием болезни. Эффект «отцовской передачи», проявляющийся манифестацией более ранних и тяжелых случаев болезни у потомков больного отца. Соматический мозаицизм числа копий CAG-повторов, обусловленный митотической нестабильностью мутантного тринуклеотидного участка гена.