Миотоническая дистрофия

фото Миотоническая дистрофия
Миотоническая дистрофия - наиболее распространенная форма мышечной дистрофии взрослых, встречающаяся примерно у 1 из 7500 человек. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется мультисистемностью поражения с широкой вариабельностью клинических проявлений.

Выделяют две молекулярные формы миотонической дистрофии - DM1 и DM2. Форма DM1 является более частой и обусловлена поражением гена DMPK, кодирующего цАМФ-зависимую серинтреониновую протеинкиназу. Заболевание связано с экспансией тандемных CTG-повторов в 3-нетранслируемой области гена: нормальные аллели гена содержат от 5 до 37 копий CTG-триплетов, тогда как на мутантных хромосомах число повторов может варьировать от 50 до нескольких тысяч. Форма DM2 обусловлена экспансией тетрануклеотидных CCTG-повторов в 1-м интроне гена ZNF9 на хромосоме 3q21. Мутантный аллель чрезвычайно нестабилен при его передаче по материнской линии, в связи с чем в семьях с миотонической дистрофией нередко имеет место значительное нарастание степени экспансии повторов, сопровождающееся драматическим феноменом антиципации у потомков больной матери.

В основе патогенеза миотонической дистрофии лежит доминантный эффект микросателлитной экспансии, обусловленный новой цитотоксической функцией мутантной РНК (gain-of-function). Показано, что транскрипция мутантных аллелей генов DMPK и ZNF9 не нарушена и сопровождается нормальным сплайсингом экспандированного РНК-продукта, который, однако, почти полностью остается в ядре в форме компактных рибонуклеарных включений (Davis et al., 1997).


Многочисленные исследования установили, что в ядре мутантные транскрипты генов DMPK и ZNF9 активно взаимодействуют с регуляторами альтернативного сплайсинга как минимум нескольких видов РНК.

В результате происходит нарушение механизмов, контролирующих тканевую и временную специфичность альтернативного сплайсинга в процессе индивидуального развития, что ведет к неадекватной экспрессии фетальных форм белков во взрослых тканях. Например, экспрессия фетального транскрипта мышечного хлорного канала (CLCN-1) имеет прямое отношение к нарушению механизмов расслабления мышцы, нарушение альтернативного сплайсинга инсулинового рецептора (IR) формирует риск инсулинрезистентности и т.д. Идентифицированы несколько ключевых факторов сплайсинга (CUG-BP1, MBNL), взаимодействие которых с РНК нарушается в присутствии экспандированных CUG/CCUG-цепей.

Манифестация симптомов миотонической дистрофии типа DM1 может произойти в любом возрасте - от взрослого до младенческого. Форма DM2 является более мягкой и проявляется обычно у старшей возрастной группы. Клиническая картина миотонической дистрофии весьма полиморфна и складывается из миотонического феномена в скелетных мышцах (задержка расслабления мышцы после ее сокращения, особенно на холоде), мышечных атрофий и парезов, а также ряда полиорганных проявлений - катаракты, кардиомиопатии, эндокринных нарушений.

Для формы DM1 типично вовлечение мышц дистальных отделов конечностей, шеи и лица, тогда как форма DM2, напротив, характеризуется проксимальным паттерном поражения скелетных мышц.


По мере прогрессирования мышечной слабости проявления миотонии могут становиться менее очевидными. Кардиомиопатия при миотонической дистрофии проявляется нарушением проводимости (вплоть до полной поперечной блокады сердца) и является причиной внезапной смерти больных.

Эндокринные расстройства включают инсулинрезистентность, нарушение секреции гормона роста, бесплодие у женщин, тестикулярную атрофию и раннее лобное облысение у мужчин (последний признак в сочетании с гипомимией , птозом и характерным полуоткрытым ртом создает весьма специфичный внешний вид пациентов и облегчает раннюю диагностику миотонической дистрофии). У больных могут наблюдаться также расстройства когнитивных функций, изменения личности, избыточная дневная сонливость и обструктивные апноэ во сне, очаги в белом веществе головного мозга на МРТ и изменения на ЭЭГ, периферическая полиневропатия, гипогаммаглобулинемия и другие симптомы.

Антиципация при миотонической дистрофии наблюдается почти в каждой семье с DM1-формой, менее характерна она для DM2. Крайние проявления антиципации при наследовании мутантного гена DMPK по женской линии (особенно если материнская передача происходит в нескольких поколениях подряд) представлены тяжелой врожденной формой миотонической дистрофии с генерализованной гипотонией новорожденных, дыхательными нарушениями, лицевой диплегией, затруднением сосания и глотания, высокой смертностью. При врожденной форме миотонической дистрофии может наблюдаться также умственная отсталость.


Врожденная форма DM1 всегда ассоциирована с выраженной степенью экспансии тандемных повторов в гене DMPK (число CTG-копий больше 2000). Напротив, больные с небольшой степенью экспансии триплетов (40-160 копий) в гене DMPK могут иметь минимальные клинические проявления, например катаракту, в качестве единственного симптома болезни.

В редких случаях (4-6%) и только при передаче гена по линии отца наблюдается уменьшение, вплоть до нормы, числа копий CTG-повторов гена DMPK в следующем поколении. В полном соответствии с клинико-генетическими корреляциями, рассмотренными выше, такая «обратная экспансия» сопровождается развитием более легкой клинической картины у потомка по сравнению с отцом или даже асимптомным течением.

Патоморфологическая картина обеих форм миотонической дистрофии характеризуется сочетанием гипертрофии мышечных волокон с признаками текущего некротически-атрофического процесса и частичной регенерации, появлением центрально расположенных ядер. При форме DM1 страдают преимущественно мышечные волокна 1-го типа, а при DM2 - волокна 2-го типа. Описаны также изменения в ЦНС - внутриклеточные тау-позитивные включения (нейрофибриллярные клубки) в нейронах неокортекса, гиппокампа и других отделов головного мозга.

Лабораторно-инструментальная диагностика миотонической дистрофии, помимо ДНК-тестирования, включает игольчатую электромиографию (сочетание миотонического феномена с признаками первично-мышечного дистрофического процесса), офтальмологическое исследование со щелевой лампой (выявление изменений хрусталика), определение иммуноглобулинов крови (снижение уровня γ-глобулинов), выявление повышенного уровня сывороточной креатинфосфокиназы, исследование ЭКГ и гормонального статуса.

Лечение миотонической дистрофии до настоящего времени остается симптоматическим. Для уменьшения выраженности проявлений миотонии широко применяют препараты, стабилизирующие возбудимость клеточных мембран - прокаинамид (новокаинамид), хинидин, фенитоин и др. Прогрессирование кардиальной блокады может потребовать установки искусственного водителя ритма. В эксперименте широко изучаются терапевтические подходы, направленные на снижение уровня патологической CUG/CCUG-содержащей РНК в тканях посредством РНК-интерференции, применения антисмысловых РНК, специфических рибозимов и т.д.

Медико-генетическое консультирование при миотонической дистрофии должно учитывать ряд характерных особенностей данного заболевания - антиципацию (возможность манифестации болезни у ребенка на много лет раньше, чем у родителя), широкий полиморфизм клинических проявлений, большую тяжесть фенотипа при наследовании мутации по материнской линии, наличие стертых форм (изолированная катаракта , субклинические миотонические изменения на электромиографии и т.п.). Профилактика повторных случаев миотонической дистрофии в отягощенных семьях возможна на основе пренатальной и преимплантационной ДНК-диагностики.


Оцените статью: (14 голосов)
3.79 5 14

2007-2016 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.