Атаксия Фридрейха

фото Атаксия Фридрейха
Атаксия Фридрейха (болезнь Фридрейха) - самая частая форма наследственных атаксий в мире, но она встречается почти исключительно у людей белой расы и не наблюдается у коренных африканцев или представителей азиатских народов. В европеоидной популяции от трети до половины всех случаев наследственных атаксий приходятся на атаксию Фридрейха, а популяционная распространенность в среднем составляет 1:50 000.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота гетерозиготного носительства мутантного гена составляет 1:90-120 человек. Ген атаксии Фридрейха FXN (FRDA) картирован в локусе 9q13-21.1 и кодирует митохондриальный белок фратаксин. Заболевание связано с экспансией тандемных GAA-повторов в 1-м интроне гена FXN: в норме число копий GAA не превышает 32, а у 96-98% пациентов с атаксией Фридрейха число GAA-повторов в обоих аллелях гена увеличено от 70 до 1700. Экспансия такой длины нарушает созревание первичного транскрипта, препятствуя вырезанию интрона из молекулы зрелой мРНК. Это приводит к пропорциональному снижению или даже почти полному блоку трансляции гена с недостаточностью синтеза фратаксина в тканях. Показано, что важным механизмом угнетения экспрессии гена является формирование уникальной бимолекулярной структуры - так называемой «липкой» ДНК («sticky» DNA), дестабилизация которой может стать одним из подходов к генной терапии атаксии Фридрейха.

Около 2-4% пациентов, страдающих атаксией Фридрейха, являются компаундгетерозиготами по GAA-экспансии и точковой мутации в гене FXN.


До настоящего времени при атаксии Фридрейха гомозиготность по точковым мутациям гена не описана: по-видимому, такая комбинация аллелей летальна из-за полной инактивации фратаксина.

С патогенетической точки зрения атаксия Фридрейха рассматривается в настоящее время как один из вариантов митохондриальных болезней, что обусловлено особенностями клеточной локализации и функциональной роли фратаксина. Предполагается, что фратаксин участвует в регуляции митохондриального транспорта железа, а также выполняет важные функции в биогенезе Fe-S-клас те ров митохондриальных ферментов. Недостаточность фратаксина приводит к аккумуляции железа цитозольного происхождения внутри митохондрий, нарушению синтеза АТФ, расстройству механизмов поддержания мембранного потенциала и индукции свободнорадикальных окислительных реакций в митохондриях, что сопровождается гибелью в первую очередь клеток наиболее энергозависимых органов и тканей (ЦНС, миокард, поджелудочная железа и др.).

Атаксия Фридрейха, как правило, дебютирует в конце первой - начале второй декады жизни. Важная особенность клинической картины - мультиорганность поражения и сочетание неврологических проявлений с экстраневральными симптомами, что типично для любых митохондриальных болезней.

Характерными неврологическими проявлениями атаксии Фридрейха являются: смешанная (мозжечково-заднестолбовая) атаксия, дизартрия , сухожильная арефлексия , пирамидная слабость и симптом Бабинского, снижение суставномышечной и вибрационной чувствительности, амиотрофии .


Более чем в 70% случаев первым симптомом является прогрессирующее расстройство походки, к которому с течением времени присоединяется динамическая атаксия конечностей, меняется почерк, теряется способность к самообслуживанию. Расстройства координации усиливаются при закрывании глаз (сенситивный компонент атаксии). На поздней стадии болезни ходьба невозможна из-за парезов и грубых нарушений равновесия. К ранним проявлениям заболевания относятся расстройства речи по типу мозжечковой дизартрии, а также угнетение сухожильных и надкостничных рефлексов.

Последний симптом раньше считался облигатным для атаксии Фридрейха, однако в последние годы показано, что у 10-15% пациентов с достоверным молекулярным диагнозом рефлексы могут оставаться сохранными или даже повышаться на фоне развивающейся пирамидной спастичности. Парезы мускулатуры конечностей (чаще ног) развиваются у всех пациентов с длительностью заболевания свыше 15 лет, тогда как на протяжении первых 5 лет болезни они выявляются менее чем в половине случаев. Слабость мышц обычно сопровождается развитием гипотонии и мышечных атрофий. Важным диагностическим признаком атаксии Фридрейха служит нарушение суставно-мышечной и вибрационной чувствительности, которое первоначально появляется в дистальных отделах ног и рук, а по мере прогрессирования болезни распространяется и на более проксимальные отделы конечностей, напоминая клиническую картину спинной сухотки. У пациентов с атаксией Фридрейха описан и ряд других неврологических симптомов - расстройства сфинктеров, хореоатетоз , нистагм , парез взора, дисфагия и дисфония , нейросенсорная тугоухость, атрофия зрительных нервов, расстройства в когнитивной и личностной сферах.


Большинство этих симптомов выявляются в поздней стадии болезни.

К экстраневральным проявлениям атаксии Фридрейха относятся:
• костные деформации (кифосколиоз , стопа Фридрейха, «полая кисть»);
• кардиомиопатия (чаще гипертрофическая, реже дилатационная);
• эндокринные расстройства (сахарный диабет , гипогонадизм , низкорослость и др.);
• поражение органа зрения (пигментный ретинит , катаракта).

Особенно важной является патология сердца, которая может проявляться клинически (боли, сердцебиение, одышка в покое и при нагрузке), а также при физикальном и инструментальном обследовании (ЭКГ, ЭхоКГ). Развивающаяся кардиомиопатия более чем у половины больных служит непосредственной причиной смерти.

От 25 до 35% больных с экспансией GAA-повторов в гене FXN характеризуются теми или иными отклонениями от «классических» критериев атаксии Фридрейха, в связи с чем многие случаи заболевания оставались до последнего времени недиагностированными.

Выделяют следующие атипичные клинические варианты атаксии Фридрейха:
• вариант с поздним (в 25-39 лет) либо очень поздним (после 40 лет) началом;
• атаксия Фридрейха с сохранными сухожильными рефлексами;
• спастическая атаксия и др.

Ведущими молекулярными факторами, определяющими развитие атипичных вариантов болезни, являются компаунд-гетерозиготность по GAA-экспансии и точковой мутации, а также небольшая степень экспансии хотя бы в одном из двух аллелей мутантного гена (что определяет больший остаточный уровень фратаксина в тканях). Наименьшая степень экспансии GAA-повторов с числом триплетов 90-110 обнаруживается у пациентов с поздним началом и мягким течением заболевания; напротив, тяжелый фенотип с ранним дебютом и развитием типичных экстраневральных проявлений в виде кардиомиопатии и сахарного диабета обычно развивается только у больных с числом копий GAA-повторов более 700. При любых фенотипах дебютировать заболевание может как неврологическими симптомами, так и кардиальными жалобами либо появлением деформаций скелета.

Атаксия Фридрейха характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. У больных с «классическим» фенотипом общая продолжительность болезни составляет не более 15-20 лет, тогда как при атипичных вариантах наступление тяжелой инвалидизации является гораздо более отсроченным этапом, а общая продолжительность болезни в этих случаях может составлять несколько десятилетий.

На секции при атаксии Фридрейха основными макроскопическими находками служат диффузное истончение спинного мозга (наиболее выраженное в люмбосакральных сегментах) и атрофия задних корешков. Микроскопически атаксия Фридрейха характеризуется в первую очередь прогрессирующей дегенерацией спинально-сегментарных чувствительных структур - спинномозговых ганглиев, чувствительных волокон задних корешков и периферических нервов.

Характерным признаком служит также комбинированная дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга - потеря нервных волокон и демиелинизация пучков Голля и Бурдаха, бокового пирамидного и дорсального спиноцеребеллярного трактов. Дегенеративные изменения в спинном мозге усиливаются в каудальном направлении и наиболее выражены на уровне поясничного утолщения. В поздней стадии процесса дегенеративные изменения обнаруживаются также в ядрах ствола мозга, медуллярных пирамидах, средней и нижней мозжечковых ножках, зубчатом ядре мозжечка и клетках Пуркинье. При атаксии Фридрейха выявляется разнообразная патология и со стороны экстраневральных тканей - сердца (гипертрофия кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз и жировая дистрофия миокарда), скелетной мускулатуры (нейрогенная атрофия, патология митохондрий), поджелудочной железы (разрежение ткани островков Лангерганса), глаза (дегенерация сетчатки) и др.

Развитие тех или иных атипичных фенотипов атаксии Фридрейха значительно осложняет постановку диагноза, и в этих случаях роль прямой ДНК-диагностики становится решающей. Считается, что исследование гена FXN показано:
• во всех случаях ранних идиопатических атаксий, если причина болезни не ясна и не может быть исключен аутосомно-рецессивный тип наследования;
• в случаях атаксий дегенеративной природы с четким аутосомно-рецессивным наследованием - независимо от возраста дебюта заболевания;
• в случаях спорадических атаксий дегенеративной природы (независимо от возраста) - при наличии в клинической картине хотя бы отдельных симптомов, свойственных атаксии Фридрейха (например, кардиомиопатии, нарушений глубокой чувствительности и т.д.).

Эффективное патогенетическое лечение атаксии Фридрейха до сих пор не разработано. С учетом патогенеза заболевания особое значение придают препаратам митохондриального ряда (янтарная кислота, коэнзим Q10 и др.), антиоксидантам и хелатным соединениям, способствующим уменьшению аккумуляции железа в митохондриях.

Наибольшой интерес при атаксии Фридрейха вызывает препарат идебенон - синтетический короткоцепочечный структурный аналог коэнзима Q10, являющийся мембранным антиоксидантом повышенной биодоступности и одновременно стабилизатором дыхательной цепи митохондрий. Органом-мишенью для идебенона служит миокард, в связи с чем его назначение оправдано прежде всего у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией . Показано, что применение идебенона в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 12 мес позволяет значительно уменьшить толщину межжелудочковой перегородки и массу левого желудочка по сравнению с группой плацебо, однако не влияет на неврологическую симптоматику. В то же время увеличение дозы идебенона до 15 и 45 мг/кг в сутки сопровождается дозозависимым эффектом в отношении атаксии. Дальнейшее накопление опыта использования идебенона и близких соединений позволит более четко сформулировать рекомендации по долговременному лечению пациентов с атаксией Фридрейха данной группой препаратов.

Предпринимаются попытки патогенетической терапии атаксии Фридрейха хелатами, выводящими избыток железа из митохондриальных депо, однако пока эти соединения себя не оправдали. Активно разрабатываются и другие экспериментальные подходы к терапии (эритропоэтин, индукторы экспрессии фратаксина, ингибиторы гистонных деацетилаз и т.д.).

Комплексное лечение атаксии Фридрейха должно включать применение широкого спектра симптоматических средств (антиаритмические препараты, миорелаксанты и др.), а также физических методов, направленных на предотвращение контрактур, тренировку и поддержание мышечной силы и тонуса. Описаны примеры успешного оперативного лечения тяжелых форм сколиоза (кривизна свыше 40), особенно у детей, сохраняющих навыки самостоятельной ходьбы. Хирургическая коррекция деформаций грудного отдела позвоночника может способствовать удлинению ожидаемой продолжительности жизни пациентов за счет улучшения легочных функций.

Медико-генетическое консультирование семей с атаксией Фридрейха в настоящее время базируется на прямом ДНК-тестировании и позволяет, при наличии подтвержденного случая болезни, осуществлять профилактику повторных случаев у конкретной родительской пары путем пренатальной диагностики гомозиготности по мутациям в гене FXN. В литературе описан успешный опыт преимплантационной диагностики атаксии Фридрейха.


Оцените статью: (12 голосов)
3.75 5 12

2007-2016 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.