«Болезни экспансии», обусловленные инактивацией мутантного гена

Данный класс заболеваний связан со значительной степенью экспансии тринуклеотидных повторов различной конфигурации, расположенных в некодирующих областях соответствующих генов. Число копий тандемных повторов в составе мутантного аллеля может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения, что сопровождается нарушением механизмов транскрипции и резким падением содержания продукта мутантного гена в тканях.

СИНДРОМ ЛОМКОЙ Х-ХРОМОСОМЫ
Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла, MIM 300624) - это вторая по распространенности после синдрома Дауна причина умственной отсталости в популяции. Заболевание встречается у мужчин с частотой 1:4000, а у женщин - 1:8000. Цитогенетически у этих больных в дистальном участке длинного плеча Х-хромосомы обнаруживаются сайты, характеризующиеся повышенной ломкостью в фолатдефицитной среде. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, однако изолированная умственная отсталость может выявляться у 30-50% женщин-носительниц мутантного гена.

В 1991 г. был открыт основной ген данного заболевания - FMR1 (от англ.


fragile mental retardation), содержащий в нетранслируемой 5-области тандемную последовательность CGG-триплетов (Fu et al., 1991; Kremer et al., 1991). Эта последовательность лежит на 250 п.о. дистальнее CpG-островка и входит в состав участка, контролирующего экспрессию гена. Оказалось, что на молекулярном уровне нестабильность Х-хромосомы у больных связана с фрагильным сайтом в области Xq27.3 и обусловлена генетической нестабильностью (CGG)n-тракта. Данный вариант синдрома ломкой Х-хромосомы получил для обозначения английскую аббревиатуру FRAXA (MIM 309550). В норме число CGG-триплетов в указанном участке гена варьирует от 5 до 54. Число копий триплетов 55-199 характеризует премутацию, носители которой обоего пола остаются цитогенетически здоровыми и не имеют признаков умственной отсталости. Премутация, в отличие от нормального гена FMR1, отличается высокой степенью нестабильности и может трансформироваться в полную мутацию с числом CGG-повторов от 200 до нескольких тысяч, что и лежит в основе развития умственной отсталости. Переход премутации гена FMR1 в полную мутацию происходит только в женском мейозе, причем уровень экспансии CGG-повторов состоит в зависимости от пола потомка: он существенно выше у сыновей, чем у дочерей женщин-носительниц.


Это объясняется возможностью взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR1. Вероятность развития умственной отсталости зависит от положения индивидуума в родословной - она тем больше, чем ниже в родословной располагается консультируемый. Объяснение в том, что риск амплификации CGG-повторов и трансформации премутации в полную мутацию повышается в каждом последующем поколении, что и приводит к постепенному (от поколения к поколению) увеличению в семьях пропорции людей с признаками умственной отсталости - парадоксу Шермана.

В 1993 г. был выявлен второй, цитогенетически самостоятельный вариант синдрома ломкой Х-хромосомы (FRAXE, MIM 309548), обусловленный наличием более дистального нестабильного (CCG)n-тракта и ломкого сайта в области Xq28 (ген FMR2). Число копий CCG в данном гене у здоровых людей составляет 4-39, а хромосомы больных с клиническими проявлениями олигофрении содержат более 200 триплетов. На Х-хромосоме существуют и другие ломкие сайты, содержащие увеличенное число CGG-повторов, однако они не связаны с развитием умственной отсталости и поэтому не имеют самостоятельного клинического значения.

Ведущим молекулярным механизмом при наличии полной мутации у больных с FRAXA и FRAXE является метилирование промоторного СpG-участка, прилегающего к области тандемных повторов.


Это приводит к блоку транскрипции генов с гиперэкспансией (CGG)n-тракта. Продукт гена FMR1, белок FMRP, в норме широко экспрессируется в нейронах различных отделов мозга, являясь регулятором трансляции мРНК в дендритах и модулятором синаптических функций. Именно поэтому его отсутствие ведет к развитию умственной отсталости. Продукт гена FMR2 предположительно также является транскрипционным РНК-связывающим фактором, однако его точные клеточные функции не установлены.

В редких случаях умственная отсталость может быть обусловлена точковыми мутациями гена FMR1, затрагивающими РНК-связывающие домены белка FMRP, либо делецией гена FMR2 с полной утратой функции его белкового продукта.

Синдром ломкой Х-хромосомы проявляется умственной отсталостью, тяжесть и синдромальное «обрамление» которой определяются лежащим в основе болезни молекулярным дефектом.

При варианте FRAXA умственная отсталость носит умеренный либо выраженный характер, включая задержку речевого развития. Нередко отмечаются также нарушения поведения (аутизм , двигательные и психические стереотипии, избегание смены обстановки) и социальной адаптации; пациенты гиперактивны, тревожны, могут быть агрессивными.


В ряде случаев FRAXA описаны судороги, мышечная гипотония, энурез и энкопрез , изменения на ЭЭГ. Помимо нейропсихиатрических симптомов, больные могут иметь те или иные соматические проявления - макроорхидизм , патологию соединительной ткани (гипермобильность суставов, растяжимость кожи, пролапс митрального клапана), лицевой дизморфизм (большие оттопыренные ушные раковины, «прямоугольное» лицо с выступающим лбом, гиперплазия нижней челюсти и др.). У пациентов иногда наблюдаются также и другие стигмы - высокое нёбо, расщелины нёба и язычка, гипоспадия и т.п. Интересно отметить, что даже при наличии полной мутации у 20% мужчин симптомы болезни могут отсутствовать.

При варианте FRAXE обычно имеет место негрубая умственная отсталость в сочетании с определенными трудностями обучения и общей задержкой развития. У отдельных пациентов наблюдаются расстройства поведения (дефицит внимания, гиперактивность). При FRAXE никогда не встречаются физические расстройства, свойственные варианту FRAXA.

Заболевание у женщин, являющихся носителем полной мутации, протекает обычно мягче, чем у мужчин, и проявляется лишь признаками легкой олигофрении.


Различия клинических проявлений у женщин связаны с феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма.

На секции при синдроме ломкой Х-хромосомы выявляется патология дендритного дерева в корковых нейронах, главным образом теменно-затылочной области - увеличение числа длинных и уменьшение числа коротких шипиков. При этом длинные шипики имеют незрелую морфологию, а их плотность особенно высока на апикальных и базилярных дендритах, что напоминает картину полушарной коры в период раннего эмбрионального развития.

Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы, которая раньше проводилась цитогенетическими методами, в настоящее время основывается на более простых и точных молекулярно-генетических подходах. Они включают как анализ метилирования CpG-островков в локусах FRAXA и FRAXE, так и исследование длины экспансии тринуклеотидных повторов в соответствующих областях генов. Иногда используется и иммунохимическая диагностика - определение уровня белка FMRP в тканях.

Лечение симптоматическое.

Медико-генетическое консультирование при синдроме ломкой Х-хромосомы характеризуется рядом особенностей, связанных с динамикой тринуклеотидной мутации в процессе наследования. Основная особенность, необычная для Х-сцеп ленного заболевания, - передача патологического признака через здоровых мужчин, являющихся носителями премутации. При этом, поскольку генетическая нестабильность мутантного аллеля реализуется исключительно в женском гаметогенезе , дочери здоровых мужчин-трансмиттеров не заболевают (умственная отсталость манифестирует лишь в следующем поколении), тогда как дочери и сыновья здоровых женщин-носительниц премутации имеют высокий риск олигофрении. Число больных потомков у дочерей мужчин-трансмиттеров значительно выше, чем у матерей таких мужчин (одно из проявлений парадокса Шермана).

Расчет генетического риска при синдроме ломкой Х-хромосомы также имеет свои особенности. Риск заболевания для детей здоровых женщин-носительниц, женщин с умственной отсталостью и здоровых мужчин-трансмиттеров составляет: для сыновей - 0,38; 0,5 и 0, а для дочерей - 0,16; 0,28 и 0 соответственно. Риск стать умственно здоровым носителем составляет для сыновей этих же категорий 0,12; 0 и 0, а для дочерей - 0,34; 0,22 и 1,0. В спорадических случаях синдрома ломкой Х-хромосомы при наличии премутации у матери риск заболевания у брата пробанда варьирует от 9 до 27%.

В настоящее время профилактика повторных случаев синдрома ломкой Х-хромосомы в отягощенных семьях может основываться на пренатальной и преимплантационной молекулярной диагностике, проводимой у женщин-носительниц полной мутации или премутации гена.

Следует подчеркнуть, что при проведении медико-генетического консультирования отягощенных семей с синдромом FRAXA следует уделять особое внимание выявлению пациентов с премутацией в гене FMR1 (число CGG-повторов от 55 до 199). Носительство премутации служит не только фактором риска возникновения полного синдрома ломкой Х-хромосомы у потомков, но имеет и самостоятельное клиническое значение. Так, у четверти женщин с премутацией FMR1 развивается ранняя дисфункция яичников (наступление менопаузы до 40 лет). В то же время у мужчин премутация FMR1 может быть причиной развития самостоятельного нейродегенеративного заболевания со своим молекулярным механизмом - так называемого синдрома FXTAS (он подробно рассматривается далее в разделе, посвященном заболеваниям с токсическим эффектом мРНК). Таким образом, манифестация в семье атипичного тремора или атаксии у мужчин пожилого возраста (синдром FXTAS) может быть индикатором носительства премутации в гене FMR1 и определять высокий риск развития умственной отсталости у потомков, что требует проведения соответствующего мутационного скрининга.


Оцените статью: (11 голосов)
3.73 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.