Необычные клинико-генетические феномены «болезней экспансии»

фото Необычные клинико-генетические феномены «болезней экспансии»
Антиципация - тенденция к манифестации болезни у потомства в более молодом возрасте и в более тяжелой форме по сравнению с предками. Именно открытие класса динамических мутаций положило конец многолетней дискуссии о существовании антиципации, поскольку была представлена убедительная молекулярная основа данного феномена при «болезнях экспансии». На сегодняшний день твердо установлено, что причиной формирования более ранних и тяжелых фенотипов данных заболеваний в ряду поколений служит генетическая нестабильность микросателлитных аллелей, реализуемая преимущественно в женском (как при миотонической дистрофии) либо мужском (при полиглутаминовых заболеваниях) гаметогенезе.

Показано соответствие между нарастанием числа копий тандемных повторов и степенью «омоложения» болезни у потомков, особенно четко проявляющееся при наследовании сверхдлинных мутантных аллелей. В литературе неоднократно описывались примеры резкого, скачкообразного увеличения степени экспансии повторов в одном мейозе , что сопровождалось катастрофическим развитием заболевания уже на первых годах жизни ребенка.

В этих случаях медико-генетическое консультирование вызывает значительные трудности, поскольку родитель с умеренной экспансией повторов может оставаться здоровым вплоть до 5- 6-го десятилетия жизни, и это ведет к ложному заключению о «новой мутации» у ребенка. Таким образом, «спорадичность» болезни при наследовании динамических мутаций должна оцениваться с большой осторожностью.

Эффект отцовской (материнской) передачи - характерен для некоторых «болезней экспансии» и состоит в том, что манифестация более тяжелых фенотипов имеет место при наследовании болезни по мужской или, напротив, по женской линии.


Так, при хорее Гентингтона наиболее тяжелый акинетико-ригидный вариант болезни (ювенильный вариант Вестфаля) развивается обычно у детей, унаследовавших болезнь от отца, особенно если мужская передача мутантного гена HTT имеет место на протяжении нескольких поколений. Это связано с преимущественной нестабильностью мутантного аллеля и драматическим нарастанием числа повторов в мужском гаметогенезе. Напротив, при миотонической дистрофии увеличение степени экспансии повторов наблюдается обычно при передаче гена по женской линии, в связи с чем случаи тяжелой врожденной миотонической дистрофии наблюдаются исключительно при наследовании болезни от матери.

Молекулярные механизмы и причины эффекта отцовской (материнской) передачи многообразны и не до конца ясны. Они включают разное число клеточных делений в мужском и женском гаметогенезе, влияние половых гормонов на функционирование факторов транскрипции и других молекул, регулирующих процессы ДНК-репликации и т.д. Феномен отцовской (материнской) передачи при «болезнях экспансии» представляет собой частный случай явления, известного как импринтинг - зависимость характера фенотипических проявлений заболевания от пола больного родителя.

Наличие зоны неполной пенетрантности , или «серой зоны», - аллелей с числом тандемных микросателлитных повторов на 1-3 копии меньше заведомо патологического порога (т.е. на границе между верхними нормальными аллелями и клинически значимой экспансией). Так, нормальная протяженность тринуклеотидного CAG-тракта в гене HTT составляет от 6 до 35 повторов, заведомо патологическая мутация содержит ≥40 CAG-повторов, а аллели с числом копий 36-39 являются зоной неполной пенетрантности - у части носителей таких аллелей развивается хорея Гентингтона, а у других носителей заболевание не проявляется даже в преклонном возрасте - вплоть до 95 лет.


Очевидно, что возможность развития заболевания при наследовании хромосомы с числом микросателлитных повторов в зоне неполной пенетрантности определяется взаимодействием разнообразных экзо- и эндогенных факторов, которые могут иметь как протективное, так и патологическое значение.

Нарушение принципов классической генетики при расчете повторного риска в случаях возникновения мутаций de novo. Как уже было сказано выше, источником новых мутаций при «болезнях экспансии» чаще всего является имеющийся у здорового родителя аллель с промежуточным числом повторов (премутация), который в гаметогенезе трансформируется в полную мутацию и ведет к болезни у ребенка. При таком механизме нестабильный промежуточный родительский аллель может претерпевать повторные аналогичные трансформации при передаче гена следующим детям - сибсам больного. Таким образом, при спорадических случаях «болезней экспансии», обусловленных новой мутацией у пробанда, для сибсов риск унаследовать заболевание является гораздо более высоким, чем считалось ранее.

Отклонение от ожидаемых сегрегационных частот заболевания в ряду поколений. Наиболее отчетливо это проявляется при FRAXA-варианте синдрома ломкой Х-хромосомы, - сцепленном с полом заболевании, проявляющемся умственной отсталостью и обусловленном экспансией CGG-повторов в 5-области гена FMR1. В семьях с синдромом FRAXA в каждом последующем поколении наблюдается увеличение пропорции людей с признаками умственной отсталости - так называемый парадокс Шермана.


После открытия гена болезни было установлено, что отягощенные семьи включают большое число здоровых родственников - носителей премутации с промежуточным числом тандемных копий CGG-триплетов; такая премутация генетически нестабильна и в следующем поколении может переходить в полную мутацию с манифестацией олигофрении у мужчин и части женщин.

Чрезвычайно высоковарьирующая экспрессивность «болезней экспансии» - от субклинических и мягких форм до тяжелых развернутых случаев с быстрым, фатальным течением. В основе такого меж- и внутрисемейного полиморфизма клинических проявлений лежит различная степень экспансии тандемных повторов в широких рамках патологического спектра, в том числе вариабельность числа копий повторов среди близких родственников.

Наличие аллельных серий - совокупностей самостоятельных заболеваний, различающихся по своим базовым клиническим проявлениям, но связанных с повреждением одного и того же гена. Такие заболевания называются аллельными. Их развитие обусловлено существованием многообразных молекулярных механизмов реализации разных по структуре и тяжести динамических мутаций. Ярким примером аллельной серии являются нозологические формы, связанные с динамическими мутациями гена FMR1: полная мутация представляет собой гиперэкспансию (CGG)n в 5-области с инактивацией гена и манифестацией одной из форм умственной отсталости, тогда как промежуточная экспансия того же повтора сопровождается патологией мРНК и развитием принципиально иного по своим проявлениям заболевания - так называемого синдрома FXTAS (см.


далее). Другими примерами аллельных серий при динамических мутациях могут служить спинальнобульбарная амиотрофия Кеннеди и синдром тестикулярной феминизации (ген андрогенного рецептора AR), а также спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа, эпизодическая атаксия 2-го типа и семейная гемиплегическая мигрень (ген кальциевого канала CACNL1A4).

Экспансия тандемных микросателлитных повторов - это общий мутационный механизм, характерный для значительной части нейродегенеративной патологии человека, однако внутри данного типа мутаций имеется большое разнообразие заболеваний и соответствующих молекулярных путей, ведущих к гибели клеток.

По своей патофизиологии «болезни экспансии» могут быть разделены на четыре большие группы:

• заболевания, характеризующиеся инактивацией мутантного гена;
• заболевания, обусловленные цитотоксическим эффектом на уровне мРНК;
• полиглутаминовые заболевания, обусловленные цитотоксическим эффектом на уровне белка;
• полиаланиновые заболевания.


Оцените статью: (10 голосов)
4.2 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.