Антиципация

Еще один феномен, требующий освещения в настоящем подразделе, это феномен антиципации. Под антиципацией понимают более раннее и/или тяжелое проявление симптомов наследственного заболевания у детей по сравнению с больным родителем. Хотя существование антиципации предполагалось в генетике достаточно давно, тем не менее многие известные генетики человека считали, что это статистический артефакт, обусловленный особенностями сбора семей для анализа (семьи, в которых родители были поражены тяжело, не имели детей и не включались в анализ).

Только относительно недавно был найден и проанализирован генетический механизм антиципации. Оказалось, что антиципация наблюдается достаточно часто при наследственных заболеваниях, обусловленных особым новым типом мутаций, связанных с расширением зоны тринуклеотидных повторов. Этот тип мутаций называют еще динамическими мутациями. Тринуклеотидные повторы встречаются в генах нередко. Они найдены в экзонах, интронах, в 5- и 3-нетранслируемых областях генов. Как следует из названия, тринуклеотидные повторы представляют собой повторяющиеся последовательности из трех нуклеотидов (например, CGG).


Во многих случаях эти повторы не имеют каких либо специфических проявлений, т.е. бессимптомны. Однако в некоторых генах данные повторы во время мейоза и в результате кроссинговера могут расширяться, т.е. число повторов увеличивается, что приводит к появлению наследственного заболевания.

При этом число тринуклеотидных повторов должно превысить некий численный порог, разный для разных генов и соответственно заболеваний. Так, в гене миотонической дистрофии в норме содержится от 5 до 30 CTG повторов в 3-нетранслируемой области гена DMPK. Если число повторов увеличивается до 50, то могут появиться отдельные симптомы заболевания. При числе повторов, превышающем 100, миотоническая дистрофия начинает проявляться раньше, но все же у взрослых. При числе повторов 400 и более заболевание начинает проявляться в детстве. Механизм, обусловливающий увеличение числа повторов в мейозе , остается неясным. В настоящее время феномен антиципации - хорошо установленный факт для целого ряда неврологических заболеваний, таких как хорея Гентингтона, миотоническая дистрофия, некоторые формы спиноцеребеллярных атаксий (все наследуются аутосомно-доминантно), синдром ломкой Х-хромосомы (наследуется Х-сцепленно), атаксия Фридрейха (наследуется аутосомно-рецессивно).


Если тринуклеотидные повторы располагаются в белоккодирующей части гена, то в результате их расширения образуется мутантный белок с приобретенной функцией.

Это характерно, например, для хореи Гентингтона, когда расширение зоны тринуклеотидных повторов CAG приводит к удлинению полиглутаминового тракта в белке, который называют гентингтином, о чем уже упоминалось в настоящей главе. Если повтор присутствует в нетранслируемой области гена, то его расширение может повлиять на экспрессию гена, как это происходит при синдроме ломкой Х-хромосомы. Кроме тринуклеотидных повторов, расширение которых ведет к наследственной патологии, известны также наследственные болезни, обусловленные расширением зоны тетрануклеотидных повторов (CCTG при миотонической дистрофии 2-го типа) и пентануклеотидных повторов (АТТСТ при спиноцеребеллярной атаксии 10-го типа).

Как отмечалось выше, проявление генов структурных белков обычно наблюдается в тех тканях и органах, где они активны. Однако это не характерно для генов наследственных болезней обмена веществ. Обмен веществ у человека представляет собой строго скоординированное взаимодействие большого числа метаболических путей.


Различают обмен углеводов, липидов, аминокислот, мукополисахаридов и т.д., которые состоят из цепей последовательных реакций превращения определенного субстрата, где каждая реакция осуществляется специальным ферментом. В метаболизме играют важную роль внутриклеточные органеллы, такие, например, как митохондрии, лизосомы или пероксисомы, белки, обеспечивающие транспорт внутри клеток, рецепторы, расположенные на поверхности клеток, и другие белки.

Наследственные болезни обмена веществ насчитывают сотни нозологических единиц, что в определенной степени отражает сложность генетического контроля метаболизма. Как уже отмечалось, большинство наследственных болезней обмена наследуется аутосомно-рецессивно либо Х-сцепленно рецессивно, а мутации в генах, которые их обусловливают, относятся к мутациям, приводящим к утрате функции. При наследственных дефектах ферментов, многие из которых синтезируются в клетках печени, иногда невозможно предсказать, какая ткань или орган будут поражены. В качестве примера можно привести фенилкетонурию, при которой в большей степени страдают мозг и нервная система, чем остальные органы.


До сих пор обсуждается вопрос, является ли причиной этого накопление в крови фенилаланина и промежуточных продуктов его метаболизма.

Сходным образом трудно объяснить симптомы такого наследственного заболевания, как «болезнь, при которой моча имеет запах кленового сиропа». Это рецессивное заболевание связано с дефектом мультимерного ферментативного комплекса, известного как декарбоксилаза α-кетокислот с разветвленной цепью. Комплекс кодируется по крайней мере четырьмя генами и участвует в метаболизме таких аминокислот, как валин, лейцин и изолейцин. В случае мутации в любом из генов в крови и моче повышается уровень этих аминокислот и моча начинает пахнуть кленовым сиропом. У младенцев с этим заболеванием наблюдаются дегидратация, анорексия и апатия , затем развиваются судороги и спастика. При отсутствии лечения нарастает коматозное состояние и наступает смерть.

При наследственных болезнях обмена веществ, когда возникает ферментативный блок на пути превращения того или иного субстрата, патогенетически значимыми оказываются накапливающиеся метаболиты и продукты их альтернативных превращений. Именно поэтому трудно предсказать, для каких тканей и органов эти накапливающиеся метаболиты будут токсичными, но чаще всего ими поражается головной мозг и нервная система.


Оцените статью: (11 голосов)
4 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.