Классификация мутаций в генах моногенных наследственных болезней

Моногенные наследственные болезни обычно вызываются мутациями в генах, затрагивающими относительно небольшие отрезки ДНК. Наиболее частыми являются точковые мутации. Точковые мутации затрагивают один нуклеотид, и если при этом пуриновое основание остается пуриновым, а пиримидиновое пиримидиновым, то такие замещения называются транзициями, в противном случае замещения называются трансверсиями.

В зависимости от того, как точковые мутации изменяют белковый продукт гена, их классифицируют на молчащие, миссенс-, нонсенс-, регуляторные и мутации, нарушающие процессинг мРНК. Молчащие мутации обязаны вырожденности генетического кода. Например, валин кодируется следующими кодонами: GUU, GUA, GUC и GUG, и поэтому любое замещение третьего нуклеотида будет молчащей заменой. Миссенс -мутации обусловливают замещение одной аминокислоты на другую. Эти замещения способны приводить к изменению функции белка, и в этом случае можно ожидать развитие патологии, а могут и не приводить к таким последствиям. Миссенс-мутации - самые частые из точковых мутаций. Нонсенсмутации приводят к возникновению стоп-кодона (UAA, UAG и UGA) в необычном месте гена, что обусловливает преждевременное прекращение трансляции.


Обычно такая мРНК оказывается нестабильной и подвергается разрушению до начала трансляции.

Регуляторные мутации чаще происходят в промоторе и других регулирующих активность гена элементах, таких как энхансеры, сайленсеры , или в локус-контролирующих областях. Обычно мутации такого типа приводят к снижению продукции мРНК, но в некоторых случаях, напротив, увеличивают уровень транскрипции. В качестве примера можно привести регуляторную мутацию при наследственной персистенции фетального гемоглобина. Мутации, нарушающие процессинг мРНК, либо изменяют сайт сплайсинга мРНК, либо нарушают 5-кэпирование или 3-полиаденилирование . Мутации сайта сплайсинга являются достаточно частой причиной наследственной патологии.

Мутации, приводящие к развитию моногенного заболевания, могут быть классифицированы как мутации, ведущие к потере функции, и мутации, ведущие к приобретению функции. Первый тип мутаций характерен для рецессивных заболеваний. В норме продукты рецессивных генов синтезируются избыточно. Для многих наследственных болезней обмена веществ, которые наследуются рецессивно, типичной оказывается ситуация, когда сохранение активности мутантного фермента на уровне 10%, а иногда и ниже по сравнению с нормой, оказывается достаточным, чтобы патологический фенотип был выражен слабо или даже не проявлялся.


В то же время если доминантное заболевание обусловлено мутацией, приводящей к потере функции, это означает, что одной дозы гена и, следовательно, половины продукта этого гена явно недостаточно для его нормального функционирования. Этот феномен называется гаплонедостаточностью .

Мутации, ведущие к приобретению функции, проявляются либо повышенной продукцией белка, кодируемого соответствующим геном, либо даже изменением качества этого белка. Такие мутации встречаются значительно реже, чем мутации, приводящие к потере функции. Наиболее яркими примерами мутаций, ведущих к приобретению функций, являются мутации в гене гентингтина, вызывающие хорею Гентингтона. В этом случае образуется избыточное количество белка, который формирует агрегаты в клетках, обладающие нейротоксическим эффектом. При ахондроплазии приобретение функции связано с возрастанием активности рецептора фактора роста фибробластов (мутация в гене FGFR3), что ведет в конечном счете к торможению роста костей. Что касается появления белка с новыми качествами, то примером этого служат некоторые мутации в генах соматических клеток, которые приводят к образованию так называемых химерных генов, образующих новый белок, что наблюдается при некоторых формах рака.

Многие белки функционируют как димеры или даже мультимеры, и такие функциональные единицы могут быть продуктом не одного, а двух и более генов.


В этом случае мутация одного гена может приводить к нарушению функционирования димера или мультимера, и таким образом проявляется доминантно негативный эффект, т.е. нарушение функции одного гена мешает проявлению других генов. Многие структурные белки, транскрипционные факторы, сигнальные белки и белки, связывающиеся с нуклеиновыми кислотами, функционируют в составе мультимерных структур, и поэтому они наиболее чувствительны к доминантно негативному эффекту. Может быть наиболее показателен в этом отношении коллаген, образующий мультимерную структуру.

Мутации в генах разных цепей коллагена обнаруживают четкий доминантно негативный эффект, который выявляется при таких наследственных болезнях, как доминантные формы синдрома Элерса-Данло, при которых наблюдается поражение разных производных соединительной ткани; доминантные формы несовершенного остеогенеза , при котором нарушается костеобразование, и многие другие..



Оцените статью: (10 голосов)
4.3 5 10
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.