Тестостерон

фото Тестостерон
Тестостерона энантат. Исследования по подавлению сперматогенеза тестостероном начались в 70-х гг., но только в 90-х ВОЗ опубликовала первые результаты проверки этой формы мужской контрацепции. В исследовании, проводимом в 10 центрах на 4 континентах, принимали участие добровольцы, которым каждую неделю вводили в/м по 200 мг тестостерона энантата. Те, у которых на протяжении первых б мес. развилась азооспермия, продолжали получать инъекции еще год. В этот период (эффективная фаза) супружеские пары воздерживались от применения любых других способов контрацепции. Эффективной фазы достигли в общей сложности 137 мужчин. В течение данного срока возникла только одна беременность. Таким образом, этот метод по своей эффективности не уступал известным способам женской контрацепции, что было расценено как очень обнадеживающий результат. Азооспермия развилась лишь примерно у 2/3 участников исследования. У остальных наблюдалось резкое угнетение сперматогенеза, проявляющееся олигоспермией.

Для выяснения фертильности мужчин, у которых развилась олигоспермия, ВОЗ провела второе много-центровое исследование. В нем опять-таки было установлено, что азооспермия — наиболее эффективное условие бесплодия. Если же концентрация сперматозоидов оказывалась выше 3 млн/мл, беременность наступала чаще, чем при использовании кондомов. При концентрации сперматозоидов ниже 3 млн/мл, что имело место у 98% добровольцев, беременность наблюдалась чаще, чем при азооспермии, но реже, чем при использовании кондомов.

Результаты этих исследований ВОЗ подтверждают правильность самого принципа гормональной мужской контрацепции, но не позволяют применять этот метод на практике.


Способ, требующий еженедельных внутримышечных инъекций, вряд ли может получить широкое распространение. Кроме того, достаточное снижение продукции сперматозоидов в этом случае происходит лишь через несколько месяцев, а часто даже через год. Поэтому в настоящее время основное внимание привлекают длительно действующие препараты тестостерона и методы, обеспечивающие быстрый эффект.

В цитированных исследованиях ВОЗ обнаружился феномен, имеющий значение для будущих разработок: этнические различия в чувствительности сперматогенеза к ингибирующему действию. Азооспермия развивалась всего у 2/3 лиц белой расы, но у 90% китайских добровольцев. Столь высокая "подавляемость" сперматогенеза у мужчин из Китая и других стран Восточной Азии была подтверждена и в других исследованиях. Этот феномен до сих пор не имеет объяснения, но позволяет надеяться на более быстрое внедрение эффективной мужской контрацепции в Восточной Азии, чем в других странах.

19-нортестостерон. В ходе поисков препаратов с более длительным действием был испытан очень близкий по спектру эффектов к тестостерону 19-нортестостерона гексоксифенилпропионат, который применяется как анаболический стероид с 60-х гг. Вводимый каждые 3 нед. этот эфир 19-нортестостерона вызывал азооспермию у такого же числа мужчин, что и тестостерона энантат. Таким образом, по эффективности оба препарата равны, но эфир 19нортестостерона можно вводить с большими интервалами.

Тестостерона буциклат. Под эгидой ВОЗ был синтезирован обладающим длительным действием эфир тестостерона — тестостерона буциклат. При однократной инъекции обезьянам, а затем и мужчинам с гипогонадизмом его эффективная фаза продолжалась 3-4 мес..


Одна инъекция 1200 мг этого вещества подавляла сперматогенез почти так же, как еженедельные инъекции тестостерона энантата. Однако эти первые обнадеживающие данные не имели продолжения, так как не нашлось производителя препарата.

Тестостерона ундеканоат. При приеме внутрь это вещество не подавляет сперматогенеза. При внутримышечном введении он долго сохраняется в крови и с успехом применяется как средство заместительной терапии при гипогонадизме. Длительный период полужизни позволяет рассмотреть возможность использования этого соединения для контрацепции. У мужчин белой расы его введение с шестинедельными интервалами подавляло сперматогенез не хуже, чем еженедельные инъекции тестостерона энантата, а исследования в Китае показали, что он обеспечивает защиту от беременности. Таким образом, в настоящее время тестостерона ундеканоат представляется перспективным кандидатом на роль мужского контрацептива.

Имплантаты тестостерона. В некоторых странах в качестве заместительного средства при гипогонадизме используют имплантаты, содержащие чистый тестостерон. При однократном применении они оказывали столь же выраженный контрацептивный эффект, что и еженедельные инъекции тестостерона энантата. Неудобства, связанные с необходимостью небольшого разреза для имплантации тестостерона под кожу живота, компенсируются дешевизной препарата, но возможно его спонтанное отторжение. Следует ожидать результатов применения нескольких имплантатов.

Тестостерон в сочетании с гестагенами. Чтобы ускорить проявление эффекта тестостерона и увеличить частоту возникновения азооспермии, тестостерон пытались применять вместе с другими веществами, подавляющими секрецию гонадотропинов.


Как и в случае пероральных контрацептивов для женщин, с этой целью вначале использовали гестагены, на смену которым пришли агонисты и антагонисты ГнРГ.

Проверялось действие различных сочетаний андрогенов с гестагенами. Масштабные исследования были проведены с применением депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) (100-150 мг в/м ежемесячно) в сочетании с тестостерона энантатом (по 200 мг в/м в мес.), Через б мес. азооспермия наблюдалась только у 53% добровольцев. Накожные аппликации дигидротестостерона в сочетании с пероральным приемом медроксипрогестерона не вызывали азооспермии ни у одного из шести добровольцев. В аналогичном исследовании отмечалась выраженная вирилизация у женщин, так как тесные соприкосновения с кожей испытуемых мужчин приводили к проникновению гормона в женский организм.

Подавление секреции гонадотропинов с помощью производного этилтестостерона — даназола (800 мг/сут.) в сочетании с заместительным введением тестостерона приводило к снижению концентрации сперматозоидов (ниже 5 млн/мл) только у 85% испытуемых мужчин. По нашим данным, комбинация 19-нортестостерона с ДМПА чаще вызывает азооспермию, чем введение одного 19-нортестостерона (или одного тестостерона энантата). Затем под эгидой ВОЗ в четырех центрах Индонезии сравнивали эффективность сочетания ДМПА с тестостероном (вводимым еженедельно) и с 19-нортестостероном (вводимым раз в 3 нед.). Интересно, что обе формы инъекции тестостерона энантата, а исследования в Китае показали, что он обеспечивает защиту от беременности. Таким образом, в настоящее время тестостерона ундеканоат представляется перспективным кандидатом на роль мужского контрацептива.

Имплантаты тестостерона.


В некоторых странах в качестве заместительного средства при гипогонадизме используют имплантаты, содержащие чистый тестостерон. При однократном применении они оказывали столь же выраженный контрацептивный эффект, что и еженедельные инъекции тестостерона энантата. Неудобства, связанные с необходимостью небольшого разреза для имплантации тестостерона под кожу живота, компенсируются дешевизной препарата, но возможно его спонтанное отторжение. Следует ожидать результатов применения нескольких имплантатов.

Тестостерон в сочетании с гестагенами. Чтобы ускорить проявление эффекта тестостерона и увеличить частоту возникновения азооспермии, тестостерон пытались применять вместе с другими веществами, подавляющими секрецию гонадотропинов. Как и в случае пероральных контрацептивов для женщин, с этой целью вначале использовали гестагены, на смену которым пришли агонисты и антагонисты ГнРГ.

Проверялось действие различных сочетаний андрогенов с гестагенами. Масштабные исследования были проведены с применением депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) (100-150 мг в/м ежемесячно) в сочетании с тестостерона энантатом (по 200 мг в/м в мес.), Через б мес. азооспермия наблюдалась только у 53% добровольцев. Накожные аппликации дигидротестостерона в сочетании с пероральным приемом медроксипрогестерона не вызывали азооспермии ни у одного из шести добровольцев. В аналогичном исследовании отмечалась выраженная вирилизация у женщин, так как тесные соприкосновения с кожей испытуемых мужчин приводили к проникновению гормона в женский организм.

Подавление секреции гонадотропинов с помощью производного этилтестостерона — даназола (800 мг/сут.) в сочетании с заместительным введением тестостерона приводило к снижению концентрации сперматозоидов (ниже 5 млн/мл) только у 85% испытуемых мужчин.


По нашим данным, комбинация 19-нортестостерона с ДМПА чаще вызывает азооспермию, чем введение одного 19-нортестостерона (или одного тестостерона энантата). Затем под эгидой ВОЗ в четырех центрах Индонезии сравнивали эффективность сочетания ДМПА с тестостероном (вводимым еженедельно) и с 19-нортестостероном (вводимым раз в 3 нед.). Интересно, что обе формы контрацепции оказались не только равно эффективными, но и обеспечивали гораздо более высокую частоту азооспермии, чем это наблюдалось в исследованиях, проведенных в Германии. Повидимому, в "подавляемости" сперматогенеза существуют этнические различия, причины которых остаются неясными. Аналогичные этнические различия (между белыми и населением Восточной Азии) обнаружились в многоцентровых исследованиях ВОЗ по тестостерона энантату.

Сочетание в/м инъекций тестостерона энантата с приемом левоноргестрела или дезогестрела вызывало азооспермию чуть чаще, чем инъекции одного эфира тестостерона.

В последнее время возродился интерес к ранее изучавшемуся ципротерона ацетату (ЦПА). Применение одного ЦПА хотя и подавляло сперматогенез, но сопровождалось симптомами выраженной андрогенной недостаточности. Теперь же эти симптомы предотвращались одновременным введением тестостерона энантата. В таком сочетании эффект наступал раньше и был более значительным, чем при введении одного тестостерона энантата: азооспермия развивалась у всех испытуемых. Но из-за антиандрогенного действия ЦПА у них отмечалась легкая анемия. Равной эффективностью обладало только сочетание тестостерона ундеканоата с норэтистероном (гестаген с сильными андрогенными свойствами). Инъекции нужно было делать каждые б нед., а побочные эффекты отсутствовали.


Чтобы пациенты могли сами применять контрацептив, по¥ пробовали объединить ципротерона ацетат с тестостерона ундеканоатом в пероральном препарате. Азооспермия развилась только у 1 из 11 добровольцев и результаты оказались не лучше, чем при приеме одного тестостерона ундеканоата. Дальнейшим шагом в этом направлении явилось накожное применение тестостерона с пероральным приемом левоноргестрела. Азооспермия возникала только у 20% испытуемых.

Недавно показано, что ежедневный прием 0,5 мг левоноргестрела в сочетании с еженедельными инъекциями тестостерона энантата приводит к более быстрому и более выраженному подавлению сперматогенеза, чем одни только инъекции тестостерона энантата. Таким образом, последние разработки в области сочетания тестостерона с гестагенами позволяют надеяться на дальнейшие успехи.

Тестостерон в сочетании с агонистами ГнРГ
Так как гормональная мужская контрацепция предполагает подавление секреции гонадотропинов, для этой цели можно использовать агонисты ГнРГ. При длительном их введении секреция ЛГ и ФСГ вначале возрастает, но через некоторое время (в силу "снижающей регуляции" рецепторов ГнРГ) прекращается. До появления антагонистов ГнРГ, которые прямо блокируют его рецепторы, в исследованиях по мужской контрацепции использовали именно этот парадоксальный эффект.

Между 1979 г. и 1992 г. были опубликованы результаты 12 исследований, в которых применялось сочетание тестостерона с агонистами ГнРГ. В них принимали участие в общей сложности 106 добровольцев. Агонисты — декапептил, бусерелин и нафарелин — применяли 10-30 нед. по 5-500 мг/сут. Концентрация сперматозоидов ниже 5 млн/мл наблюдалась лишь у 30% добровольцев, а азооспермия — всего у 21 человека.


Хотя эти результаты нельзя считать обнадеживающими, они подтверждают два важных вывода, которые были сделаны на основании доклинических исследований на обезьянах:

Определение уровней ЛГ и тестостерона у обезьян, получавших агонисты ГнРГ, показало, что постоянная инфузия агонистов обеспечивает лучшие результаты, чем отдельные инъекции этих веществ. Справедливость данного заключения была доказана в опытах с применением осмотических мини-насосов у обезьян. У мужчин-добровольцев введение агонистов ГнРГ с помощью экстракорпоральных осмотических мини-насосов также оказалось эффективным. Поскольку этот принцип мог использоваться и у больных с раком предстательной железы, фармакологическая промышленность разработала депо-препараты, которые применимы, по-видимому, и для контрацепции.

Дальнейшие опыты на обезьянах показали, что одновременное введение тестостерона и агонистов ГнРГ ослабляет эффект каждого из них. Общепризнанного объяснения этого феномена не существует. Тем не менее ослабление эффектов сохраняется и тогда, когда вначале короткое время вводят только андрогены, а уж затем— агонисты ГнРГ.

Тестостерон в сочетании с антагонистами ГнРГ
В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого рилизинг-гормона уже сразу обратимо блокируют рецепторы ГнРГ, эффективно подавляя секрецию ЛГ и ФСГ и тем самым сперматогенез. По нашим данным, сочетание антагонистов ГнРГ с тестостероном (вводимым через 2 нед. после антагонистов) вызвало азооспермию у всех взятых в опыт обезьян. Исследование рецепторов андрогенов и ФСГ в биоптатах яичек молекулярно-биологическими методами не дало объяснения этому феномену. В США проводились клинические испытания, доказавшие эффективность такого подхода у человека.


В дальнейшем было показано, что эффективность метода гарантирует одновременное с антагонистом введение меньших доз тестостерона. Эти клинические исследования проводились с Nal-Glu-антагонистом ГнРГ, который при подкожном введении вызывал выраженную местную реакцию.

Тем временем Schally синтезировал антагонист ГнРГ нового поколения — цетрореликс, который можно применять у человека. Его инъекции здоровым мужчинам приводили к дозозависимому снижению уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона. Затем было показано, что после введения начальной нагрузочной дозы для поддержания эффекта и обратимого подавления секреции ЛГ и ФСГ достаточно вводить очень малые количества этого антагониста.

Получив столь обнадеживающие результаты, мы провели клинические испытания комбинации цетрореликса с 19-нортестостероном на здоровых мужчинах. Азооспермия развивалась у всех добровольных участников этого исследования. Больше того, она возникала быстрее, чем при применении одного только тестостерона. После отмены антагониста один 19-нортестостерон не обеспечивал сохранения азооспермии. Поскольку имеющийся препарат цетрореликса эффективен только в течение 24 ч, его приходится подкожно вводить каждый день. Ясно, что такой способ контрацепции неприемлем, и следует ждать появления депо-препаратов.

Применение комбинации антагонистов ГнРГ с тестостероном для мужской контрацепции в принципе весьма перспективно, хотя, как можно предвидеть, высокая стоимость синтетических антагонистов ГнРГ помешает их широкому использованию с этой целью. Поэтому приведенные выше результаты исследований следует расценивать лишь как подтверждение принципа, практическое воплощение которого станет возможным, по-видимому, только после появления пероральных и менее дорогих препаратов.


Оцените статью: (9 голосов)
3.89 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.