Эмпирическая терапия идиопатического мужского бесплодия

фото Эмпирическая терапия идиопатического мужского бесплодия
ХГ/МГ
В отсутствие рациональных подходов к лечению идиопатического бесплодия целесообразно, по-видимому, применять те методы гормональной терапии, которые доказали свою эффективность при других вариантах бесплодия, например, при вторичном гипогонадизме. Поскольку считается, что повышение уровня гонадотропинов стимулирует сперматогенез, а ХГ/МГ-терапия гипогонадотропного гипогонадизма увеличивает вероятность беременности, эта терапия проводилась при нарушениях фертильности и на фоне нормального уровня гонадотропинов. ХГ/МГ-терапию применяли при идиопатическом бесплодии два десятка лет, прежде чем ее эффективность была поставлена под сомнение.

Проспективное исследование с плацебо-контролем и использованием двойного слепого метода не обнаружило сколько-нибудь положительного влияния ХГ/МГ-терапии при нормогонадотропной олигоастено-тератоспермии (концентрация сперматозоидов в эякуляте менее 106/мл) ни на параметры эякулята, ни на вероятность беременности.

Все изменения, наблюдавшиеся у лиц, получавших лечение, сопоставлялись с таковыми в "группе плацебо". Без плацебо-контроля эти изменения можно было бы отнести на счет лечения, что подчеркивает значение такого контроля при оценке эффективности любого способа лечения.

Таким образом, целесообразность применения ХГ/МГ при нормогонадотропном идиопатическом бесплодии остается недоказанной.

Импульсная терапия ГнРГ
Полагают, что причиной олиго-астено-тератоспермии у мужчин с повышенным уровнем ФСГ служат слишком редкие импульсы секреции ГнРГ. В андрологии даже существует термин "олигоспермия медленных импульсов". Тщательное обследование мужчин с олигоспермией обнаружило замедление импульсной секреции ЛГ (но не ФСГ).


Кроме того, у бесплодных мужчин до и после введения ГнРГ секретировалось большее, чем в норме, количество ЛГ и ФСГ. Авторы предположили, что инъекции ГнРГ с физиологической частотой должны были бы улучшать параметры эякулята у этих больных. По данным неконтролируемого исследования, такая терапия действительно нормализует уровень ФСГ, но доказательств улучшения параметров эякулята или повышения вероятности беременности получено не было. Предположение о том, что повышенный уровень ФСГ является причиной, а не следствием нарушения сперматогенеза, подтвердить не удалось. Отсутствие патофизиологической концепции и положительных результатов лечения делает излишним проведение контролируемых исследований эффективности такой терапии.

Высокоочищенный и рекомбинантный препарат ФСГ
Сразу же после появления высокоочищенного препарата ФСГ он был использован для лечения мужского бесплодия. При этом было обнаружено повышение способности сперматозоидов к оплодотворению яйцеклеток in vitro. Несмотря на отсутствие необходимого контроля, такие данные стимулировали применение высокоочищенного ФСГ при мужском бесплодии. Рандомизация пациентов и плацебо-контроль или только рандомизация были использованы лишь в трех исследованиях. Ни в одном из них не удалось показать сколько-нибудь значительного влияния ФСГ на параметры эякулята. Мета-анализ результатов этих исследований свидетельствует о том, что коэффициент эффективности лечения в отношении вероятности беременности составляет всего 1,45, т.е. для получения одной дополнительной беременности требовалось бы применять очищенный ФСГ у 22 больных. Учитывая высокую стоимость и весьма незначительный успех такого лечения, терапию идиопатического бесплодия с помощью современных препаратов ФСГ вряд ли можно считать оправданной.

Следует упомянуть, что в одном (к сожалению, неконтролируемом) исследовании наблюдались электронно-микроспические признаки улучшения морфологии сперматозоидов, а мы обнаружили значительное увеличение объема яичек и конденсации ДНК сперматозоидов.


Механизмы этих эффектов неизвестны, но дальнейшие исследования могли бы способствовать подбору пациентов, положительно реагирующих на соответствующую терапию.

Андрогены
Нормальный сперматогенез в физиологических условиях зависит от тестостерона. Поэтому при идиопатическом бесплодии, несмотря на отсутствие в таких случаях андрогенной недостаточности, пытались применять андрогены. В андрологической практике использовался в основном местеролон (производное 5а-восстановленного тестостерона). Местеролон применяли почти два десятилетия, прежде чем многоцентровое рандомизированное исследование ВОЗ с использованием плацебо-контроля и двойного слепого метода, охватывающее 246 супружеских пар, продемонстрировало его неэффективность: статистически значимое увеличение частоты беременности отсутствовало.

Этот вопрос изучался и позднее. Мета-анализ результатов девяти рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом с плацебоконтролем и охватывающих в общей сложности 1205 супружеских пар, позволил установить, что суммарный коэффициент эффективности андрогенной терапии в отношении вероятности беременности составляет всего 1,02, т.е. для получения одной дополнительной беременности пришлось бы пролечить 359 пациентов. Отсюда явствует, что применение андрогенов при идиопатическом бесплодии неоправданно.

Тестостерон и его синтетические производные подавляют гипофизарную секрецию гонадотропинов, приводя тем самым к угнетению сперматогенеза. У большого процента больных, получавших андрогены, наблюдалась азооспермия. Именно этот эффект экзогенных андрогенов используется в попытках создания мужских контрацептивов.


Считалось, что лечение идиопатического бесплодия у мужчин тестостероном могло бы повышать активность сперматогенеза и увеличивать концентрацию сперматозоидов за счет так называемого эффекта отдачи. Однако последующие клинические наблюдения (как за пациентами с идиопатическим бесплодием, так и за здоровыми добровольцами) не подтвердили этого предположения. Все положительные данные получены в исследованиях, не имевших нужного контроля, а показатели вероятности беременности обнаруживали резкий разброс. Таким образом, рекомендовать андрогены для лечения идиопатического бесплодия не следует. В то же время не подтвердились и опасения, что "терапия отдачи" может приводить к гиалинизации семенных канальцев: у добровольцев, получавших тестостерон с целью контрацепции, угнетение сперматогенеза оказалось полностью обратимым.

Доказательства эффективности перорального приема тестостерона ундеканоата до сих пор отсутствуют, и это лишает его применение каких-либо оснований. Попытка использовать пероральный прием тестостерона ундеканоата при идиопатическом бесплодии перед экстракорпоральным оплодотворением не дала убедительных результатов. Первые сообщения не были подтверждены контролируемыми исследованиями. В одном из них, проведенном двойным слепым методом с использованием плацебо-контроля, добавление тестостерона ундеканоата к тамоксифену при лечении идиопатического бесплодия приводило к увеличению подвижности сперматозоидов. Однако неясно, сопровождалось ли это повышением вероятности беременности.

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы
Антиэстрогены (кломифен, тамоксифен) препятствуют действию эстрогенов, конкурентно блокируя их рецепторы в органах-мишенях.


Ингибиторы ароматазы (например, тестолактон) обладают аналогичным эффектом, так как подавляют активность фермента, в норме превращающего андрогены в эстрогены. Эстрогены тормозят гипофизарную секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому и блокада эстрогенных рецепторов, и снижение уровня эстрогенов должны сопровождаться повышением содержания ЛГ и ФСГ в крови. Полагая, что такое повышение увеличивает активность сперматогенеза и концентрацию сперматозоидов, антиэстрогены и ингибиторы ароматазы широко применялись для лечения идиопатического бесплодия у мужчин. В рандомизированном исследовании, проведенном двойным слепым методом с плацебо-контролем, была продемонстрирована неэффективность ингибиторов ароматазы при мужском бесплодии. Позднее крупное многоцентровое исследование не выявило и эффекта кломифена: частота беременностей в леченой и получавшей плацебо группах практически не различалась. В Германии андрологи используют преимущественно тамоксифен. Согласно недавнему обзору, необходимый контроль имел место только в 8 из 29 соответствующих исследований. Ни в одном из них не удалось подтвердить положительного влияния тамоксифена на фертильность. Мета-анализ результатов 6 исследований позволил заключить, что для получения одной дополнительной беременности необходимо пролечить не менее 29 пациентов. Нецелесообразность применения антиэстрогенов при идиопатическом бесплодии обусловлена, кроме того, их потенциальным канцерогенным эффектом.

Калликреин
Четких патофизиологических или фармакологических предпосылок для использования калликреина в лечении идиопатического бесплодия у мужчин не существует. Тем не менее уже 15 лет он применяется в андрологической практике.


Вначале утверждалось, что применение калликреина улучшает подвижность сперматозоидов, но данные о его влиянии на параметры эякулята (включая подвижность сперматозоидов) и вероятность беременности противоречивы. В рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода и плацебо-контроля нам не удалось выявить сколько-нибудь существенного влияния калликреина ни на параметры эякулята, ни на частоту беременностей. Аналогичные отрицательные результаты были получены и в Японии. Такие данные согласуются с результатами рандомизированного проспективного исследования с плацебо-контролем, проведенного в Израиле и охватывающего 114 супружеских пар: улучшения параметров эякулята отсутствовали Таким образом, все правильно спланированные исследования позволяют прийти к выводу, что пероральный прием калликреина в проверявшихся дозах не оказывает положительного влияния при идиопатическом бесплодии у мужчин.

Пентоксифиллин
Пентоксифиллин принадлежит к семейству метилксантинов. Один из фармакологических эффектов этого вещества сводится к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому его применяют при сосудистых заболеваниях, сопровождающихся нарушением кровообращения (например, при перемежающейся хромоте). Предполагалось, что при идиопатическом бесплодии у мужчин нарушается кровоснабжение яичек, а пентоксифиллин способен улучшать его. Однако какие-либо доказательства нарушения кровообращения при идиопатическом бесплодии и данные о лечебном эффекте пентоксифиллина при этом отсутствуют.

Пентоксифиллин применялся не только внутрь, но и в качестве дополнительного средства in vitro при ЭКО с целью улучшить показатели оплодотворения.


Однако четких доказательств терапевтического эффекта пентоксифиллина при астенозооспермии, безуспешности ЭКО или в присутствии антител к сперматозоидам получено не было.

а-блокаторы
Несмотря на отсутствие патофизиологических предпосылок к использованию а-блокаторов при мужском бесплодии, эти соединения применялись во многих исследованиях. В работах с плацебо-контролем было найдено увеличение объема эякулята, концентрации сперматозоидов и общего количества подвижных клеток. Однако эффективность а-блокаторов в отношении вероятности беременности показана не была. Кроме того, выводы большинства исследований базируются лишь на довольно слабых статистических различиях показателей. Поэтому надежная оценка терапевтической значимости а-блокаторов при мужском идиопатическом бесплодии требует дальнейших контролируемых клинических исследований.

Антиоксиданты
Окислительное повреждение белков и нуклеиновых кислот считается основным фактором старения, дегенеративных изменений и артериосклероза, играющих важнейшую роль практически при любой патологии. В последнее десятилетие все большее значение стали придавать окислительному стрессу и, особенно, лечебному применению витаминов, обладающих антиоксидантным действием, и при нарушениях фертильности. Хотя окислительный стресс может отрицательно влиять на сперматогенез, нормальное функционирование сперматозоидов требует присутствия физиологических количеств активных радикалов кислорода (АРК). Например, между показателем оплодотворения при ЭКО и способностью сперматозоидов разрушать АРК существует отрицательная корреляция. С другой стороны, еще в 1926 г. было показано, что дефицит аскорбиновой кислоты в диете приводит к тяжелому повреждению зародышевого эпителия у морских свинок.


Клинические исследования с плацебо-контролем продемонстрировали улучшение качества сперматозоидов при назначении 200-1000 мг аскорбиновой кислоты пациентам с повышенной агглютинацией этих клеток (но в отсутствие антител к сперматозоидам) или злостным курильщикам. Проводились контролируемые исследования и с другими антиоксидантами. После двухмесячного курса глютатиона наблюдалось улучшение подвижности сперматозоидов. Прием витамина Е в течение 3 мес. увеличивал связывание сперматозоидов с прозрачной зоной яйцеклеток.

В одной из публикаций сообщалось о повышении частоты беременности после введения витамина Е. Однако в рандомизированном исследовании с плацебо-контролем не удалось показать положительного влияния комбинации витаминов С и Е на параметры эякулята или частоту беременности. Несмотря на небольшое число пациентов, охваченных соответствующими исследованиями, их результаты оправдывают дальнейшую оценку терапевтической роли антиоксидантов при мужском бесплодии.

Прочие вещества
Идиопатическое бесплодие у мужчин пытались лечить и рядом других веществ. Бромкриптин, с успехом применяемый при гиперпролактинемии, при бесплодии оказался неэффективным. Без всякого теоретического обоснования применяли и рекомбинантный гормон роста, но, кроме увеличения объема эякулята (и, вероятно, уровня тестостерона), эффект отсутствовал. Применение этого гормона у мужчин в отсутствие патологии гипофиза может вызывать гипертрофию предстательной железы, как это наблюдается у больных акромегалией.

К эмпирически применяемым веществам относятся также интерферон-а блокаторы тучных клеток и антигистамины (кетотифен), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл), блокаторы а-рецепторов (буназозин) и соли цинка. До настоящего времени не получено убедительных данных, которые оправдывали бы применение этих соединений с лечебной целью.


Оцените статью: (9 голосов)
4.11 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.