Фармакология препаратов тестостерона

фото Фармакология препаратов тестостерона
Тестостерон — производное исходной для всех андрогенов молекулы, андростана. Его специфическая биологическая активность обусловлена кето-группой в 3 положении, двойной связью в 4 положении и гидрокси-группой в 17 положении. Применения тестостерона в лечебной практике связано в основном с тремя видами модификаций:
1) химическая модификация молекулы,
2) эстерификация в 17 положении,
3) модификации путей применения.

Поскольку способ применения особенно важен
для клиники, препараты тестостерона обсуждаются здесь именно с этой точки зрения. Помимо уже упомянутых способов, возможно назальное, конъюнктивальное или ректальное их применение, к чему, однако, прибегают крайне редко.

Пероральные препараты тестостерона
Для заместительной терапии лучше всего подходит, очевидно, тестостерон в той природной форме, в которой он секретируется яичками. При приеме внутрь свободный тестостерон, быстро всасываясь в кишечнике, полностью метаболизируется в печени уже при первом пассаже крови и не достигает своих органов-мишеней. Чтобы избежать этого и обеспечить нормальный уровень тестостерона в сыворотке периферической крови, гормон пришлось бы принимать внутрь в дозе 400-600 мг,т.е. примерно в 100 раз превышающей его количество, секретируемое яичками за сутки. Поскольку это, во-первых дорого, а во-вторы\ может быть сопряжено с отдаленными побочными эффектами, такая форма терапии никогда не выходила за экспериментальные рамки
Тестостерона ундеканоат
Чтобы избежать полного разрушения гормона в печени при пероральном его применении, используют эстерификацию тестостерона ундеканоевой кислотой в 17(3-положении.


Длинная алифатическая боковая цепь обусловливает всасывание молекулы в лимфу; тестостерон при этом попадает в кровь через грудной проток и подключичную вену, достигая органов-мишеней раньше, чем печени. Всасывание препарата улучшается при его приеме с жирной пищей

Тестостерона ундеканоат выпускается в масляном растворе в капсулах по 40 мг (Андриол®). Так как на долю тестостерона приходится 63% молекулярной массы, одна капсула содержит примерно 25 мг гормона. Максимальная его концентрация в сыворотке регистрируется через 2-6 ч после приема. Нормальную концентрацию обеспечивает прием 2-4 капсул в сутки. Несмотря на относительно высокую дозу тестостерона, длительных побочных или токсических эффектов при этом не наблюдалось.

Тестостерона ундеканоат лучше всего подходит для заместительной терапии в случаях сохранения остаточной секреции тестостерона (например, на ранней стадии лечения больных с синдром Клайнфельтера). Этот препарат применяют также при невозможности внутримышечных инъекций из-за нарушений свертываемости крови (например, у больных, получающих маркумар) или в тех случаях, когда больной не может попасть в клинику для инъекции (например, в праздники). Недостатки такой терапии заключаются в быстрых нефизиологических перепадах уровня гормона в сыворотке и неопределенности степени всасывания препарата в каждом отдельном случае.

Метилтестостерон и флуоксиместерон
Вскоре после искусственного синтеза тестостерона в 1935 г. начались попытки химической модификации его молекулы и был получен 17а-метилтестостерон. Метильная группа в 17а-положении препятствует разрушению тестостерона в печени, и поэтому препарат сохраняет эффективность при приеме внутрь.


Длительное применение метилтестостерона приводит к повышению уровня печеночных ферментов в крови, холестазу и печеночной пурпуре.

Флуоксиместерон, помимо метильной группы в 17а-положении, содержит атом фтора и гидроксильную группу. Такая модификация делает препарат высокоэффективным при пероральном применении, но присутствие 17а-метильной группы обусловливает его токсическое влияние на печень. Поэтому в Германии флуоксиместерон изъят из продажи. Позднее его запретили использовать и в составе комбинированных препаратов. В других странах такие препараты все еще выпускаются, и врач должен знать об их побочных токсических эффектах.

Любые андрогены (как и анаболические стероиды), метилированные в 17а-положении, обладают гепатотоксическим действием, и поэтому от их применения следует отказаться.
Местеролон
Местеролон (Провирон®, Вистимон®) — производное 5а-восстановленного метаболита тестостерона (ДГТ). Это вещество при приеме внутрь тоже не разрушается в печени. Однако, будучи производным ДГТ, оно корригирует лишь ДГТ-зависимые функции, а не те, которые зависят непосредственно от тестостерона или его ароматизации в эстрогены. Таким образом, местеролон обладает не всем спектром тестостероновых эффектов, необходимым при заместительной гормональной терапии, и поэтому не подходит для заместительной терапии гипогонадизма.
Трансбуккальное применение

Одна из последних разработок в области препаратов для андрогенной терапии — включение тестостерона в циклические декстрины. Углеводная матрица придает гормону способность растворяться в воде. Как показывают первые клинические испытания, при сублингвальном или трансбуккальном применении таких препаратов уровень тестостерона в сыворотке быстро возрастает, но столь же быстро падает.


Поэтому при заместительной терапии препарат приходится применять несколько раз в сутки (недостаток, свойственный и тестостерона ундеканоату). Заместительная доза гормона в этом случае оказывается меньшей, чем при пероральном приеме тестостерона ундеканоата. Возможные преимущества такого способа терапии еще предстоит оценить.

Включение тестостерона в полиэтиленовые матрицы, обладающие ограниченной водорастворимостью, — еще одна попытка создания препаратов для трансбуккального применения. Таблетки на несколько часов прикрепляют к слизистой щеки. Тестостерон при этом медленно поступает в кровь, достигая своих органов-мишеней раньше, чем печени.

Препараты тестостерона для внутримышечного введения
Тестостерона энантат
При внутримышечном введении природного тестостерона период его полужизни оказывается крайне малым. Для увеличения срока действия к его молекуле в 17 положении присоединяют алифатические боковые цепи. Период полужизни при этом зависит от длины и строения боковой цепи.

С 1952 г. заместительную терапию чаще всего проводят путем внутримышечных инъекций тестостерона энантата. Период его полужизни составляет 4,5 дня, а стандартная доза — 200-250 мг (например, Тестовирон® Депо 250 мг, Тестостерон Депо). При таком способе введения в сыворотке быстро создается сверхфизиологическая концентрация гормона, которая удерживается в течение нескольких дней. Затем она постепенно снижается, достигая нижней границы нормы примерно на 12-й день. Повторные инъекции, необходимые при заместительной терапии, формируют "пилообразный профиль" гормона, при котором сверхфизиологические, физиологические и субфизиологические его уровни сменяют друг друга с последовательностью, зависящей от интервалов между инъекциями.


Хотя такая схема заместительной терапии обеспечивает реализацию биологических эффектов тестостерона, больной плохо переносит перепады концентраций гормона, которые влияют на общее самочувствие, настроение и половую активность. Тем не менее именно тестостерона энантат в течение многих лет считался стандартным препаратом для заместительной терапии.

Другие эфиры тестостерона
В некоторых странах выпускаются тестостерона ципионат и тестостерона циклогексанкарбоксилат, фармакокинетика которых не отличается от таковой тестостерона энантата и которые поэтому обладают тем же преимуществами и недостатками.

Тестостерона пропионат (Тестовирон®) из-за короткой боковой цепи имеет короткий период полужизни (). После внутримышечной инъекции его начальная концентрация в сыворотке может быть такой же, как после инъекции тестостерона энантата, но для полной заместительной терапии его приходится вводить каждые 2-3 дня. Поэтому он не подходит для хронического применения. Не обладает какими-либо преимуществами и комбинация тестостерона пропионата с тестостерона энантатом.

При внутримышечном введении масляного раствора тестостерона ундеканоата его период полужизни значительно превышает таковой тестостерона энантата. Это связано не только с самим эфиром, но и с наполнителем и вводимым объемом. Преимущество препарата перед тестостерона энантатом — не только большая длительность действия, но и отсутствие начальных пиков гормона в сыворотке. Проведенные в Китае клинические исследования и предварительный опыт российских учёных свидетельствуют о хорошем заместительном эффекте масляного раствора тестостерона ундеканоата при инъекциях с интервалами до 12 нед.

Еще более равномерной концентрации тестостерона при еще больших интервалах между инъекциями удается достичь, применяя тестостерона буциклат.


После однократной внутримышечной инъекции 1000 мг этого препарата уровень тестостерона в сыворотке остается на нижней границе нормы в течение примерно 3 мес. Первые клинические испытания свидетельствуют об эффективности тестостерона буциклата в отношении эритропоэза, анаболизма, либидо и потенции. Если возможность инъекции препарата с трехмесячными интервалами подтвердиться, то это будет означать существенный прогресс в терапевтической практике.

К новым депо-препаратам тестостерона относятся содержащие гормон микросферы из полимерного лактидогликолида. Первые их клинические испытания показали, что после однократной инъекции физиологический уровень тестостерона в сыворотке сохраняется в течение примерно 70 сут. Матрикс микросфер полностью разрушается в организме наподобие рассасывающихся швов. Поскольку каждая микросфера вмещает очень небольшое количество тестостерона, приходится вводить довольно большой объем препарата. Кроме того, трудно обеспечить одинаковое содержание гормона в каждой микросфере. Поэтому препарат остается пока на стадии изучения.

Накожные препараты тестостерона
Препараты, наносимые на кожу мошонки
В последние годы приобрели популярность препараты для накожного применения, обладающие многими преимуществами перед обычными лекарственными формами. В эндокринологии широко используются, например, эстрогенные кремы и мази, облегчающие симптомы менопаузы. Однако применение аналогичных препаратов для заместительной терапии мужского гипогонадизма сталкивается с большими трудностями, поскольку в таких случаях необходимые дозы гормона, соответствующие нормальной его продукции, составляют примерно б мг/сут., тогда как требующиеся для женщин дозы эстрадиола находятся в микрограммовых пределах.


Разные участки кожи обладают разной всасывающей способностью. Она особенно велика в коже мошонки (в 40 раз больше, чем в коже предплечья), где быстрый кровоток (играющий роль в регуляции температуры) достигает самых верхних слоев эпителия. Эта особенность и была использована при разработке специальной накожной формы тестостерона.

Мошоночная лекарственная форма (ТестоДерм®) представляет собой полимерную пленку размером 40 или 60 см2, содержащую 10 или 15 мг чистого природного тестостерона. При наложении таких пленок на кожу мошонки они высвобождают количе80 гормона, гарантирующее его физиологический Уровень в сыворотке в течение суток. Если пленка на клеивается утром, воспроизводится физиологический ритм колебаний уровня тестостерона в сыворотке. Смена пленки каждые сутки позволяет поддерживать постоянную нормальную концентрацию гормона в сыворотке. У больных, пользующихся этой лекарственной формой (вплоть до 10 лет), наблюдались очень хорошие результаты. Отсутствие в препарате раздражающих веществ практически исключает повреждение кожи. Плотный контакт пленки с кожей требует периодического бритья мошонки.

Так как кожа мошонки обладает высокой 5а-редуктазной активностью, часть высвобождаемого тестостерона превращается здесь в ДГТ и его концентрация в сыворотке превышает верхнюю границу нормы. Отношение ДГТ/тестостерон увеличивается. Уровень эстрадиола, как и тестостерона, остается нормальным. Длительные наблюдения показывают, что некоторое повышение концентрации ДГТ не оказывает неблагоприятного влияния на размеры предстательной железы.

Поскольку в таких препаратах содержится только природный тестостерон, и при их использовании уровень гормона всегда остается в физиологических пределах, эта лекарственная форма в наибольшей степени отвечает вышеупомянутым критериям оптимальной заместительной терапии.


Ограниченная область применения делает невозможными передозировку гормона и злоупотребление им. Кроме того, при необходимости можно сразу же прервать заместительную терапию, чего не позволяют сделать инъекционные препараты тестостерона.

Препараты, наносимые на другие участки кожи

Предложены также тестостероновые пластыри для наклеивания на другие участки кожи (например, на живот или плечо) (Андродерм®). Чтобы обеспечить всасывание необходимого количества тестостерона, пластыри содержат "усилитель", могущий вызывать раздражение кожи. Заместительная гормональная терапия требует ежевечернего наклеивания двух пластырей. Каждые 24 ч эти наклейки нужно обновлять. В 1999 г. на американском рынке появилась еще одна лекарственная форма для накожного применения. Эти пластыри имеют большие размеры и их нужно наклеивать только по одному в сутки. Они также называются Тестодерм® (хотя и с добавлением ТТС), что может вызвать путаницу. В Европе они продаются под названием Вирормон®. Как и мошоночные наклейки, эти системы дают возможность поддерживать нормальную концентрацию тестостерона в крови с физиологическими колебаниями уровня гормона; содержание ДГТ и эстрадиола также не выходит за пределы нормальных колебаний.

В настоящее время больной может самостоятельно выбирать наиболее приемлемую для него лекарственную форму, так как все они обладают равными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Тестостерон выпускается и в форме гелей, наносимых на обширные участки тела (чтобы обеспечить всасывание необходимого количества гормона). Пока эти препараты проходят клинические испытания, черный рынок уже предлагает их потребителям анаболических стероидов, несмотря на возможность тяжелы побочных эффектов.


Описан, например, случай преждевременного полового развития у двухлетнего мальчика (половой член длиной в 8,5 см!), который долгое время соприкасался с отцом, пользовавшимся тестостероновым гелем, и с загрязненным этим гелем отцовским тренажером.

Такие случаи иллюстрируют основной побочный эффект андрогенсодержащих гелей. Тем не менее в США выпускается препарат под торговой маркой Андрогель®, который вполне подходит для лечения гипогонадизма.

Накожный препарат дигидротестостерона
Во Франции выпускается накожный препарат 5а-дигидротестостерона (Андрактим®). Водноспиртовой гель содержит ДГТ в концентрации 2,5%. При его нанесении на достаточно большую поверхность тела (грудь или живот) стероид всасывается в кровь. Уровень ДГТ в сыворотке при этом превышает норму. Использование такого препарата, по-видимому, адекватно компенсирует больных с гипогонадизмом. Но, как и местеролон, этот препарат лишен прямых эффектов тестостерона и образующегося из него эстрадиола. Недостатком является и необходимость нанесения геля на обширные участки кожи; контакт с кожей и нижним бельем партнера может привести к вирилизации женщины.

Имплантаты тестостерона
Имплантаты тестостерона принадлежат к наиболее старым тестостероновым препаратам. Они состоят из чистого гормона, спрессованного в форму цилиндра длиной 12 мм и диаметром 4,5 мм. Имплантат содержит 200 мг тестостерона. Его вводят в стерильных условиях с помощью троакара под кожу живота через небольшой разрез (0,5-1 см). Ранку закрывают бандажем или ушивают. Иногда профилактически вводят антибиотики. При имплантации 3-6 цилиндров содержание тестостерона в сыворотке, снижаясь довольно медленно, остается в нормальных пределах в течение 4-6 мес. Несмотря на достоинства таких препаратов, их выпускают только в Англии, Австралии и Южной Африке. Ограничивает их применение необходимость небольшого разреза, возможность отторжения (8,5% из 221 случаев за 13 лет) и кровотечения (2,3%), а также инфекции (0,6%).

Оценка адекватности терапии тестостероном при гипогонадизме
Все вышеизложенное позволяет считать "классическим" методом лечения гипогонадизма введение 200-250 мг тестостерона энантата (например, Тестовирона Депо® 250 мг или Тестостерона Депо) каждые 2-3 нед. Кроме того, можно использовать пероральный препарат тестостерона ундеканоат (Андриол®) по 40 мг 2-4 раза в сут. Наконец, существуют накожные препараты тестостерона. На кожу мошонки достаточно наклеивать одну свежую пленку Тестодерма® в сутки. На область живота или груди нужно наклеивать один (Вирормон® или Тестодерм® ТТС) или два (Андродерм®) пластыря ежедневно.

Терапия тестостероном с использованием всех этих лекарственных форм преследует одну и ту же цель: оптимальное восполнение нехватки гормона. Адекватность терапии можно оценивать, регистрируя как физиологические эффекты тестостерона, так и динамику его содержания в сыворотке при применении разных препаратов. Регистрируемые параметры рассматриваются ниже.


Оцените статью: (9 голосов)
4.33 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.