Мишени токсических воздействий

Функция яичек, включая секрецию андрогенов и продукцию полноценных сперматозоидов, может нарушаться в результате воздействий на предтестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные механизмы регуляции этих процессов.

Рассматриваемые ниже механизмы повреждения функций яичек не обязательно действуют у всех людей. Индивидуальные или групповые генетические особенности могут повышать или снижать чувствительность к действию токсических факторов, как это наблюдается при фармакогенетических исследованиях. Такое различие в восприимчивости обуславливает отчетливое преобладание вредных эффектов среди небольших, но особенно чувствительных к токсическим факторам групп населения. Токсикологические исследования генетических полиморфизмов, определяющих разную чувствительность к действию факторов внешней среды, необходимо продолжать.

Предтестикулярные мишени токсических воздействий
Функция яичек регулируется гипофизарными гормонами ЛГ и ФСГ, и нарушения этого уровня регуляции токсическими факторами называются предтестикулярными. К такого рода факторам относятся связанные с профессией воздействия половых стероидов.


Эстрогены, например, если они всасываются в достаточном количестве, ингибируют секрецию гипофизарных гонадотропинов, приводя к нарушению половой функции, развитию гинекомастии и гипогонадотропного гипогонадизма. Это наблюдалось, в частности, у рабочих, занятых на производстве синтетических эстрогенных контрацептивов или нестероидных соединений с эстрогенным эффектом. Позднее сообщалось, что таким же образом действуют на плод и широко распространенные соединения, имитирующие эффект эстрогенов. Ингибируя секрецию гонадотропинов у плода, они тормозят пролиферацию клеток Сертоли. Противоположный эффект оказывают на новорожденных крыс полихлорированные бифенилы. Эти вещества снижают уровень тироксина в сыворотке, и развивающийся гипотиреоз сопровождается увеличением числа клеток Сертоли, веса яичек и суточной продукции сперматозоидов.

Тестикулярные мишени токсических воздействий
Непосредственно действующие на яички факторы могут поражать клетки Лейдига, клетки Сертоли и зародышевые клетки. Хотя токсические эффекты относительно специфично проявляются в клетках определенного типа, взаимная зависимость сперматои стероидогенеза часто приводит к поражению всех функций яичка.

В опытах на крысах этандиметансульфонат (ЭДС) избирательно повреждает клетки Лейдига, приводя в конечном счете к дегенерации большинства андрогензависимых зародышевых клеток (пахитенных сперматоцитов, находящихся на VII—VIII стадии сперматогенеза).


Однако у человека избирательная токсичность в отношении клеток Лейдига не описана, а низшие приматы нечувствительны к ЭДС.

Аденома из клеток Лейдига в клинике встречается сравнительно редко, но у грызунов при хроническом воздействии многих веществ эта опухоль, как и гиперплазия клеток Лейдига, обнаруживается весьма часто. Таким образом, данные эксперимента не всегда имеют клиническое значение, хотя их и необходимо учитывать при оценке риска того или иного воздействия на человека.

Клетки Сертоли обладают множеством функций. Они играют центральную роль в регуляции и поддержании сперматогенеза, формируют стенки семенных канальцев и создают уникальную внутреннюю среду. Поэтому непосредственное повреждение клеток Сертоли должно резко нарушать продукцию и функцию сперматозоидов. Обнаружить избирательную токсичность в отношении клеток Сертоли у экспериментальных животных довольно трудно. Об этом судят по ранней вакуолизации и прекращению секреции канальцевой жидкости с последующей потерей зародышевых клеток и повышением секреции гонадотропинов.

К веществам, специфически повреждающим клетки Сертоли, относятся три класса промышленных соединений:

• фталаты (используемые в качестве пластификаторов),
• нитроароматические соединения (промежуточные продукты при производстве красителей и взрывчатых веществ) и
• у-дикетоны (растворители).

Недавно обнаружено токсическое действие на клетки Сертоли и дибромуксусной кислоты.


Молекулярный механизм действия всех этих веществ не ясен. Потеря зародышевых клеток (обязательное следствие повреждения клеток Сертоли) может опосредоваться усиленной экспрессией Fas-лиганда, способствующей их элиминации после выпадения поддерживающей функции клеток Сертоли. Хотя в эксперименте относительно специфическая для клеток Сертоли токсичность химических веществ установлена, вещества, действующие таким образом у человека, практически неизвестны.

Зародышевые клетки расположены преимущественно внутри гематотестикулярного барьера, препятствующего диффузии и тем самым до некоторой степени защищающего их от внешних воздействий. Прямое токсическое действие на зародышевые клетки человека наиболее убедительно показано для ионизирующего излучения и алкилирующих агентов. Самые чувствительные клетки — сперматогонии, расположенные в основании клеток Сертоли с наружной стороны гематотестикулярного барьера.

Разные подтипы сперматогониев обнаруживают различную чувствительность к цитотоксинам и обладают разной способностью к восстановлению. Например, непролиферирующие сперматогонии (А0) составляют популяцию стволовых зародышевых клеток и их деструкция приводит к необратимому повреждению сперматогенеза.


К факторам, повреждающим эти клетки, относятся адриамицин (у мышей, но не у человека), и комбинированная химиотерапия МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизон), применяемая при болезни Ходжкина у человека. Необратимое повреждение сперматогенеза под действием этих факторов связано, по-видимому, с разрушением А0-сперматогониев. Напротив, пролиферирующие сперматогонии, которые даже более чувствительны к таким цитотоксинам, могут пополняться из резерва стволовых клеток, причем убыль делящихся клеток активирует процесс их пополнения.

Поэтому избирательное повреждение пролиферирующих сперматогониев (например, при меньших дозах ионизирующей радиации и воздействии многих токсических веществ) приводит к полному, но временному (иногда длящемуся годы) угнетению сперматогенеза. Кроме того, несмертельные повреждения могут сопровождаться мутациями ДНК стволовых клеток с передачей постоянных генетических дефектов сперматозоидам. Хотя такие хромосомные дефекты у человека удается обнаружить даже через 20 лет после применения противораковых средств, имеющиеся данные не позволяют говорить о возрастании частоты врожденных аномалий или опухолей среди потомства мужчин, выживших после терапии рака.

В сперматоцитах и сперматогониях происходит мейоз — уникальный генетический процесс, включающий один цикл репликации ДНК (сперматогонии) и два клеточных деления (сперматоциты), что обусловливает чувствительность этих клеток к некоторым токсинам и возможность появления в них генетических мутаций. Среди веществ, повреждающих сперматоциты, лучше всего охарактеризован 2-метоксиэтанол (МЭ), входящий в состав лаков и красок. Действующим началом является его метаболит метоксиуксусная кислота (МУК). У крыс большие дозы этого вещества вызывают полную и избирательную гибель пахитенных сперматоцитов за счет апоптоза. Кролики проявляют на порядок большую чувствительность к МЭ, чем крысы, но какая из этих моделей имеет большее значение для человека, неизвестно. Сообщалось, что МЭ в качестве профессиональной вредности повреждает сперматогенез у человека.

Диплоидные зародышевые клетки чаще погибают спонтанно, чем гаплоидные. Вероятно, они более чувствительны и к апоптозу, индуцируемому токсическими факторами. Потеря круглых сперматид может быть связана не только с гибелью, но и со слуЩиванием зародышевых клеток. В ходе этого процесса большое количество клеток высвобождается преждевременно, но их дальнейшая судьба неизвестна. К тем же последствиям приводит иногда действие веществ, повреждающих клетки Сертоли и лишающих их способности удерживать на себе сперматиды.

Рекомбинация при мейозе сопровождается удвоением, делециями или перестройкой участков ДНК вдоль хромосом и обменом генетическим материалом между хромосомами. Этот нормальный процесс, определяющий генетическое разнообразие гамет, может служить мишенью для генотоксических факторов. Мини-сателлиты, участки ДНК, содержащие тандемно расположенные повторы нуклеотидов, в геноме человека распределены, по-видимому, случайным образом.

Считается, что они особенно подвержены перестройке при мейозе; спонтанные мутации в них обнаруживаются в 1000 раз чаще, чем в кодирующих последовательностях. Поэтому они служат подходящим объектом для проверки действия мутагенов и оценки изменений в частоте мутаций в зародышевых клетках. У потомства мужчин, пострадавших от Чернобыльской катастрофы, обнаружена повышенная частота мини-сателлитных мутаций в сперматозоидах. Аналогичные данные получены и на грызунах. Однако в сперматозоидах двух мужчин, перенесших химиотерапию рака, не было найдено учащения мини-сателлитных мутаций по сравнению с соответствующим показателем до лечения. Следовало бы оценить эффект и лучевой терапии. Эти данные согласуются с отсутствием аномалий у потомства мужчин, выживших после терапии рака. В сопоставлении с результатами обследования потомков жертв Чернобыльской катастрофы такие наблюдения могут свидетельствовать о различии эффектов факторов внешней среды и лекарственных препаратов или о большей эффективности механизмов репарации ДНК у человека.

Посттестикулярные мишени токсических воздействий
В отличие от клеток яичка, повреждение сперматозоидов, покинувших тестикулярную сеть, выявляется сравнительно редко. У экспериментальных животных, например, зрелые сперматозоиды более резистентны к разрушающему ДНК действию высоких доз ионизирующей радиации, чем зародышевые клетки в яичках. Радиомиметик циклофосфамид вызывает мутагенные повреждения зрелых сперматозоидов, что приводит к преимплантационным потерям оплодотворенных яйцеклеток. Посттестикулярная токсичность характерна для новых мужских контрацептивов негормональной природы. Такие адренолитические средства, как гуанетидин или метоксамин, влияют на нейромускулатуру придатков яичек, приводя к стазу сперматозоидов в них; в результате может произойти набухание и даже разрыв придатков. С другой стороны, транспорт сперматозоидов по придаткам может ускоряться, что приводит к уменьшению числа клеток в эякуляте или появлению в нем незрелых сперматозоидов. Токсины, действующие на эпителий придатков яичек (например, госсипол), нарушают секрецию эпидидимальной жидкости. Другой мишенью являются сами сперматозоиды, транспортируемые в придатках. Такие вещества, как а-хлоргидрин и 6-хлор-6-дезоксисахара или орнидазол у крыс специфически действуют именно на сперматозоиды в придатках, приводя к потере их подвижности и оплодотворяющей способности. В клинике такие эффекты могут проявляться синдромом эпидидимальной некроспермии. Бесплодие в этих случаях связано с гибелью зрелых сперматозоиды во время их перемещения по придаткам, но механизмы их гибели остаются неизвестными.


Оцените статью: (9 голосов)
4.44 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.