Резистентность к андрогенам

фото Резистентность к андрогенам
Термин "резистентность к андрогенам" относится к группе заболеваний, причиной которых является нарушение действия андрогенов на органы-мишени. Ceotcndetn общепринятая система классификации, разграничивающая полную и неполную тестикулярную феминизацию и синдром Рейфенштейна. На практике фенотипы этих состояний могут различаться не столь четко. Отдельных больных подчас трудно причислить к той или иной строго определенной группе. Более современные системы классификации учитывают клиническую гетерогенность резистентности к андрогенам. По классификации, предложенной Quigley и др., различают семь степеней тяжести этой патологии, a Sinnecker и др. делят ее на пять основных групп и десять подгрупп. Поскольку ни одна из этих классификаций не получила всеобщего признания, мы продолжаем ориентироваться на вышеупомянутую классическую систему.

Резистентность к андрогенам можно рассматривать как состояние, при котором андрогены, даже если они присутствуют в достаточных количествах, не вызывают ожидаемых физиологических эффектов в своих тканях-мишенях.

Если не считать действия экзогенных факторов (например, некоторых лекарственных средств с антиандрогенными свойствами), резистентность к андрогенам — всегда результат дисфункции андрогенных рецепторов (АР), являющихся важнейшим связующим звеном между стероидным гормоном и клеточной реакцией. Все дефекты этих рецепторов имеют генетическую природу и в конечном счете определяются аномалиями гена андрогенных рецепторов.


Исследования многих сотен больных обнаруживают разнообразные мутации этого гена. Описаны делеции всего гена, потери нескольких экзонов, делеции или вставки отдельных пар оснований, мутации сайтов сплайсинга, а также различные точечные ионсенси миссенс-мутации.

Несмотря на то, что мутации, лежащие в основе резистентности к андрогенам, удается обнаружить не у каждого больного, анализ ДНК занял прочное место в качестве рутинной процедуры клинической диагностики таких состояний. Практическое значение соответствующих исследований умаляется и тем, что одинаковые изменения гена АР могут проявляться различными фенотипами. Тем не менее ограниченные корреляции между характером мутаций и клиническими проявлениями патологии все же существуют: полная или частичные делеции гена АР, нонсенс-мутации и мутации сайтов сплайсинга обычно обусловливают тяжелые формы резистентности к андрогенам. Точечные миссенс-мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот в рецепторном белке, могут проявляться как полной, так и частичной резистентностью к андрогенам.

Современные молекулярно-генетические методики вытеснили из спектра диагностических приемов тесты со связыванием андрогенов, которые раньше были необходимым элементом диагностики. Эти тесты основывались на регистрации связывания андрогенов с рецепторами фибробластов, получаемых из биоптатов половой кожи. Патологические результаты делились на три группы:

1) полное отсутствие рецепторного связывания андрогенов ("рецептор-негативная резистентность к андрогенам");
2) количественно нарушенное, но качественно нормальное связывание;
3) качественно нарушенное связывание андрогенов, например, снижение их связывающего сродства или повышение термолабильности.

У некоторых больных с клинически явной резистентностью к андрогенам анализ связывания андрогенов совершенно не проясняет ситуацию ("рецептор-позитивная резистентность к андрогенам").


У "рецептор-негативных" больных имеется клиническая картина тестикулярной феминизации. За этим исключением, надежная корреляция между показателями связывания андрогенов и клиническим фенотипом отсутствует.

При нормальной функции андрогенных рецепторов прием стероида станозолола снижает содержание ГСПГ в сыворотке крови. При дефектах андрогенных рецепторов данная реакция нарушается, причем тем резче, чем выше степень резистентности к андрогенам. Этот феномен используется в так называемом ГСПГ-тесте. В течение трех дней ежедневно (по вечерам) вводят станозолол в дозе 0,2 мг/кг массы тела. До, после начала теста и на 5, 6, 7 и 8 день определяют уровень ГСПГ. Если наименьший показатель оказывается ниже 63% исходного уровня, нарушение андрогенных рецепторов не вызывает сомнений.

Тестикулярная феминизация
Тестикулярная феминизация — наиболее тяжелая форма резистентности к андрогенам. Различают полную и неполную формы этой патологии. Первая встречается среди новорожденных генетических мальчиков с частотой примерно 1 : 50 ООО; последняя — гораздо реже. Кариотип больных с тестикулярной феминизацией — 46 XY, т.е. генетически они действительно принадлежат к мужскому полу. В отличие от менее тяжелых форм резистентности к андрогенам, которые обсуждаются ниже, такие больные по внешнему виду типичные женщины. Поэтому их целесообразно называть "женщинами" с тестикулярной феминизацией. Последнее соответствует и их психосексуальной ориентации, которая несомненно является женской.


Нередко эти больные раньше всего обращаются к гинекологу, если диагноз до этого не установлен педиатром.

Полная форма тестикулярной феминизации
При полной форме тестикулярной феминизации отсутствуют все проявления действия андрогенов. Наружные гениталии имеют нормальный женский вид. Влагалище заканчивается слепо и иногда укорочено. Поскольку продукция и эффекты антимюллерова гормона (АМГ) нормальны, мюллеровы протоки у таких больных регрессируют. Это объясняет отсутствие у них матки и маточных труб. Гонады могут располагаться в брюшной полости, паховых каналах или реже — в половых губах.

Тестикулярная феминизация часто обнаруживается почти случайно, при производимой в детстве операции по поводу паховой грыжи. На самом деле у девочек с двусторонней паховой грыжей тестикулярная феминизация — один из тех диагнозов, которые нужно предполагать в первую очередь. Гонады имеют гистологические признаки яичек, но сперматогенез в них отсутствует. Чем старше пациент, тем чаще в гонадах обнаруживаются аденоматозные изменения. Являются ли они гиперплазией или истинными аденомами — неясно. Узелковые структуры, которые могут достигать значительных размеров и которые можно спутать со злокачественными опухолями яичников, состоят из зародышевых и интерстициальных клеток яичка. В большинстве случаев преобладают клетки Сертоли.

Так как содержание эстрогенов в крови достаточно, распределение жировой ткани, мышечная масса и развитие молочных желез типичны для здоровых женщин.


Если яички все еще находятся in situ, источником эстрогенов служит непосредственная секреция гонад плюс периферическое образование из андрогенов. Гонадэктомированные больные нуждаются в заместительной терапии экзогенными эстрогенами. У больных обычно более высокий рост и более крупные зубы, чем у средней здоровой женщины, что относят на счет действия генов Y хромосомы. У лиц обоего пола половое оволосение определяется эффектом андрогенов, поэтому больных с тестикулярной феминизацией отличает очень скудный рост лобковых и подмышечных волос или полное их отсутствие. Этот бросающийся в глаза клинический признак имеет наибольшее диагностическое значение.

Тестикулярная феминизация характеризуется первичной аменореей и неизлечимым бесплодием. Нередко больные впервые обращаются к врачу именно по поводу аменореи, что позволяет в конце концов установить правильный диагноз. У пациентов постпубертатного возраста уровень ЛГ в сыворотке значительно повышен, тогда как содержание ФСГ возрастает лишь умеренно или остается нормальным. Концентрация тестостерона — в пределах мужской нормы или даже превышает ее, а уровень эстрадиола выше, чем у здоровых мужчин. В препубертатном периоде содержание ЛГ и тестостерона в сыворотке обычно нормально.

Диагностика тестикулярной феминизации — процесс многоступенчатый. Первое подозрение обычно возникает при клиническом обследовании по поводу необъяснимой аменореи или при обнаружении тестикулярной ткани в паховой грыже. Несовпадение генетического и фенотипического пола, выявляемое с помощью кариотипировании, в существенной степени определяет характер дальнейшего диагностического поиска.


Помимо широкого эндокринологического исследования (включающего пробу с ХГЧ у детей препубертатного возраста), современный диагностический стандарт требует проведения анализа ДНК. Существенную информацию может дать и ГСПГ-тест. Исследовать связывание андрогенов больше не обязательно. У некоторых больных с тестикулярной феминизацией снижена активность фермента 5а-редуктазы. Физиологическая основа этого феномена неясна, но его следует учитывать, чтобы отличить тестикулярную феминизацию от первичной недостаточности 5а-редуктазы 2 при так называемых промежностно-мошоночных гипоспадиях с псевдовлагалищем.

Тестикулярная феминизация наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Поражаются только лица генетически мужского пола; женщины могут быть только бессимптомными носителями дефектного гена. В семейном анамнезе положительные указания встречаются в 2/3 случаев. Больных родственников следует искать исключительно по материнской линии. По материнской линии у пробандов имеются две родственницы, у которых никогда не было ни менструаций, ни детей.

Тщательное изучение семейного анамнеза важно не только с диагностической точки зрения. Родителей больного ребенка необходимо предупредить, что риск рождения второго больного ребенка составляет 25%. Нередко риск рождения ребенка с этой патологией существует и у других членов данной семьи. Поэтому любой семье при первом же случае появления в ней ребенка с тестикулярной феминизацией мы рекомендуем пройти генетическое консультирование. Следует ли сообщать больному с тестикулярной феминизацией его диагноз — вопрос сложный.

Расшифровка диагноза, включая данные о присутствии в гонадах тестикулярных клеток и о мужском кариотипе, может иметь трагические последствия для больных, воспринимающих себя как женщин.

Поэтому многие врачи, в том числе и мы, до недавнего времени не считали нужным полностью раскрывать диагноз пациенту. Но теперь мы склоняемся к более индивидуальному подходу, учитывающему возраст больной, ее психические особенности и степень, в которой она уже осведомлена о своем состоянии. При определенных обстоятельствах полное раскрытие диагноза может быть оправданным. В таких случаях важно дать больной понять, что ее мужские половые гормоны не оказывают биологического действия, и поэтому половая дифференцировка на основном этапе пошла в сторону формирования не мужского, а женского фенотипа.

Лечение
При тестикулярной феминизации существует высокий риск злокачественного перерождения гонад. Cуммарная частота злокачественных опухолей гонад у больных до 50-летнего возраста превышает 30%. Поэтому показания к хирургическому удалению тестикулярной ткани являются абсолютными.
Мнения относительно оптимального для гонадэктомии возраста различны. Мы считаем, что оперировать больных в возможно более раннем возрасте лучше, чем в возрасте 16-20 лет. Риск злокачественного перерождения до 12 лет, по-видимому, невелик, хотя его никогда нельзя исключить с полной уверенностью. Кроме того, в детстве операция меньше травмирует психику, чем в подростковом возрасте. Даже при неполном раскрытии диагноза девочки последней возрастной группы гораздо более сознательно переживают потерю своих "яичников" и способности иметь детей. Сторонники удаления гонад в более позднем возрасте подчеркивают то обстоятельство, что под влиянием эстрогенов, прямо секретируемых половыми железами и образующихся из андрогенов в ходе их периферической конверсии, половое созревание у девочек может протекать спонтанно. Это, конечно, имеет значение, но тем не менее мы усматриваем в ранней гонадэктомии больше преимуществ, чем в поздней.

По достижении возраста ожидаемого пубертата (а также в случаях более позднего удаления гонад) следует начинать заместительную эстрогенную терапию. Ее методика не отличается от таковой при заместительной эстрогенной терапии, проводимой по другим показаниям. Никакого другого лечения обычно не требуется. Женщины с тестикулярной феминизацией полностью адаптированы к своей женской роли и могут жить нормальной половой жизнью. Пациентам, переживающим по поводу своего диагноза, или тем, кто не смирился с неизлечимым бесплодием, может понадобиться психотерапевтическая помощь

Неполная форма тестикулярной феминизации
В спектре состояний, характеризующихся резистентностью к андрогенам, неполная форма тестикулярной феминизации занимает промежуточное место между полной формой этой патологии с одной стороны и синдромом Рейфенштейна — с другой. Фенотип больных преимущественно женский, но уже при рождении имеются некоторые признаки легкой вирилизации, которые ко времени полового созревания могут становиться более выраженными.

Осмотр гениталий у больных детей обнаруживает легкую степень гипертрофии клитора и частично сросшиеся половые губы. В период полового созревания степень маскулинизации наружных гениталий иногда увеличивается. При неполной форме тестикулярной феминизации — в отличие от полной — половое оволосение развивается нормально. Другое важное отличие заключается в сохранности производных вольфовых протоков. Придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки, хотя и гипопластичные, постоянно обнаруживаются в процессе операции. Вопреки прежним представлениям, между полной и неполной формами тестикулярной феминизации нет каких-либо других резких отличий в клинических проявлениях, эндокринных сдвигах или молекулярной генетике. Заместительная эндокринная терапия проводится точно так же, как при полной форме этой патологии. В пользу ранней гонадэктомии говорит возможность усиления вирилизации ко времени полового созревания.

Синдром Рейфенштейна
Больные с синдромом Рейфенштейна вирилизированы в большей степени, чем пациенты с тестикулярной феминизаций, но в меньшей, чем мужчины с нормально функционирующими андрогенными рецепторами. Какого-либо одного патогномоничного для данного синдрома клинического или лабораторного признака не существует. Диагноз синдрома Рейфенштейна основывается скорее на общем впечатлении о несколько недостаточной вирилизации.

В анатомии наружных гениталий могут преобладать либо мужские, либо женские признаки, но всегда наблюдается некоторая их двойственность.

Наиболее характерным признаком являются промежностно-мошоночные гипоспадии, хотя даже менее тяжелая гипоспадия в сочетании с раздвоенной мошонкой не исключает диагноза синдрома Рейфенштейна. Половой член маленький, а гипопластичные яички обычно расположены в паховых каналах, реже — в мошонке или брюшной полости. Хотя лобковое и подмышечное оволосение развито нормально, на других частях тела зависимый от андрогенов рост волос выражен слабо. Весьма типичным признаком является развитие в пубертатном возрасте гинекомастии.

Анализ семени при синдроме Рейфенштейна обнаруживает азооспермию, и эффективных способов лечения бесплодия у больных этой группы не существует. Для данного синдрома характерно отсутствие мюллеровых структур (матки, маточных труб), но придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки могут быть больше или меньше развиты.

Эндокринные показатели сходны с таковыми при тестикулярной феминизации: уровни тестостерона и ФСГ в сыворотке нормальны или слегка повышены, а содержание ЛГ явно превышает границу нормальных колебаний. Обычно обнаруживаются количественные нарушения связывания андрогенов. В некоторых случаях связывание может полностью отсутствовать, в других — остается нормальным.

В связи с высокой вариабельностью клинических проявлений синдрома Рейфенштейна его лечение необходимо подбирать для каждого больного строго индивидуально. Психосексуальная ориентация больных обычно мужская, и цель лечения заключается в усилении мужских фенотипических признаков.Гипоспадии, крипторхизм,гинекомастия и другие анатомические аномалии подлежат хирургической коррекции. Достаточно надежные данные о риске злокачественного перерождения гонад при этом синдроме отсутствуют. При крипторхизме яички следует либо низводить в мошонку, либо, если орхидопексия невозможна, полностью удалять. Для максимально раннего обнаружения злокачественных изменений в находящихся в мошонке яичках, их необходимо регулярно проверять пальпаторно или с помощью УЗИ. Больных следует обучать методам самоконтроля. Врач должен проверять состояние гонад не реже 1 раза в год, а лучше каждые 6 мес.

Если гонады не удалены, больные с синдромом рейфенштейна не испытывают дефицита андрогенов и поэтому неясно, нужно ли им дополнительно назначать экзогенные гормоны. Безоговорочные доказательства положительного эффекта андрогенной терапии пока не получены. Если сам больной просит назначить ему гормоны, это можно сделать, но такая терапия должна проводиться под строгим контролем специалиста. Возможность некоторой дополнительной вирилизации в этих случаях не исключается. Если же орхидэктомии избежать нельзя, дополнительное введение экзогенных андрогенов становится обязательным. Принципы такого лечения изложены в главе 15.

Шалевидная мошонка с гипоспадией
При этом варианте резистентности к андрогенам раздвоенная мошонка прикрывает половой член спереди и, кроме того, имеет место тяжелая гипоспадия. Иногда наблюдается и крипторхизм. Сперматогенез резко нарушен. Телосложение не отличается какими-либо особенностями, но может отмечаться меньшее половое оволосение, отсутствие изменений голоса и импотенция. Гинекомастия отсутствует. При обследовании трех больных членов одной семьи (братьев) было обнаружено явное снижение связывающей способности андрогенных рецепторов. Дополнительное введение тестостерона не ослабляло признаков недостаточной вирилизации и резистентности к андрогенам.

Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и бульбарная атрофия мышц (болезнь Кеннеди)
Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и бульбарная мышечная атрофия (СБМА) — еще одно патологическое состояние, в основе которого лежит дисфункция андрогенных рецепторов. СБМА наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Следовательно, симптомы могут проявляться только у мужчин; женщины остаются бессимптомными носителями дефектного гена. Как и при тестикулярной феминизации и синдроме Рейфенштейна, первичная причина заболевания — мутация гена андрогенных рецепторов. Однако характер мутации специфичен для СБМА и при вышеописанных состояниях не наблюдается. Этот особый тип мутации называют экспансией триплетного повтора.

Первый экзон гена андрогенных рецепторов содержит повторяющиеся тандемно расположенные триплеты CAG. Число этих триплетов — полиморфный молекулярный признак, т.е. у разных людей оно различно. У здоровых лиц это число колеблется от 9 до 36, а у больных СБМА — от 38 до 62. Поскольку эти два ряда величин не перекрываются, определение длины повторов CAG является высокоспецифичным диагностическим тестом.

Повтор CAG транслируется в аминокислотную последовательность рецепторного белка, где каждый триплет кодирует остаток глутамина. Полиглутаминовая последовательность локализована на концевом участке рецепторного белка, который функционирует как активатор контролируемых андрогенами генов. Аномально длинная последовательность полиглутаминов качественно и количественно нарушает эту активирующую функцию рецептора. Рецепторные белки с удлиненными полиглутаминовыми последовательностями так или иначе влияют на спинальные и бульбарные мотонейроны. Это объясняет, почему такие нейроны при СБМА медленно дегенерируют, приводя к клинически явному неврологическому дефициту.

Заболевание обычно проявляется между 20 и 40 годами жизни, но может возникать и позднее, вплоть до 60-летнего возраста. При первом обращении к врачу больные обычно жалуются на медленно прогрессирующие неврологические симптомы. Для СБМА типичны болезненные спазмы мышц при физической нагрузке и непроизвольные мышечные судороги, которые могут быть начальными признаками заболевания. Затем возникает слабость проксимальных мышечных групп, особенно нижних конечностей. Позднее мышечная слабость и атрофия распространяются на плечи, лицо и более дистальные отделы конечностей. Заболевание обычно прогрессирует медленно и тянется в течение нескольких десятилетий. На поздних стадиях СБМА могут развиться тяжелые бульбарные симптомы, такие, как дизартрия и дисфагия.

Эндокринные сдвиги, как правило, возникают позже неврологических симптомов. Более чем у половины больных с СБМА развивается гинекомастия. Яички атрофируются, вследствие чего нарушается выработка сперматозоидов, приводящая к вторичному бесплодию. К моменту клинического проявления дисфункции яичек более 70% больных уже имеют детей. Уровни ЛГ и ФСГ часто повышены, но это не обязательный признак. Концентрация тестостерона в сыворотке несколько снижена лишь у 1/3 больных. Нередко имеется и сахарный диабет или субклиническое нарушение толерантности к глюкозе.

Наиболее яркими неврологическими симптомами являются слабость или отсутствие сухожильных рефлексов, а также атрофия, слабость и непроизвольные подергивания мышц. Электромиография и гистологические исследования указывают на неврологическую причину мышечной атрофии. Скорость проведения возбуждения по двигательным нервам нормальна или лишь слегка снижена. Скорость проведения по чувствительным нервам несколько ниже нормальной, но клинически это не проявляется. Уровень мышечного фермента креатинкиназы в сыворотке обычно не более чем в 5 раз превышает нормальные колебания этого показателя. СБМА не всегда легко отличить от других медленно прогрессирующих нейрои миопатий. Иногда полезные указания можно извлечь из семейного анамнеза. В любом случае диагноз должен быть подтвержден наличием типичной мутации гена андрогенных рецепторов.

Способов этиотропной терапии этого заболевания не существует. Любые лечебные мероприятия остаются симптоматическими и должны учитывать специфические жалобы конкретного больного. Мы не убеждены в том, что мужчинам с СБМА показано лечение экзогенными андрогенами. За исключением нескольких случаев неблагоприятного клинического течения болезни, ожидаемая продолжительность жизни при СБМА остается нормальной или лишь слегка ниже нормы.

Минимальные формы резистентности к андрогенам
В 80-х гг. XX в. на основании исследований по связыванию андрогенов было постулировано существование и широкое распространение минимальных форм резистентности к этим гормонам. В литературе такие формы именовались "синдромом мужского бесплодия" (СМБ) и "синдромом недостаточной вирилизации фертильного мужчины" (СНВФМ). Считалось, что эти названия отражают очень легкие степени резистентности к андрогенам, приводящие либо только к олигоили азооспермии (СМБ), либо к некоторому женоподобию облика при сохранении нормальной фертильности (СНВФМ). Наш опыт говорит о том, что СМБ и СНВФМ никогда не имели четких клинических критериев. Высокоэффективные методы ДНК-диагностики также не обнаруживают преобладания каких-либо мутаций гена андрогенных рецепторов у больных, отличающихся только патологической сперматограммой.

В первом экзоне гена АР здоровых мужчин присутствует от 9 до 36 повторов последовательности CAG. По данным ряда авторов, у мужчин с нарушенной фертильностью среднее число триплетов CAG на этом участке гена несколько больше, чем у фертильных мужчин контрольной группы, но это подтверждается не всеми. Учитывая существующие разногласия, а также тот факт, что число триплетов CAG в гене страдающих бесплодием мужчин ни в одном случае не превышало нормального (от 9 до 36), к патофизиологическому и клиническому значению постулированной экспансии таких повторов следует относиться скептически. Современные данные не дают оснований для включения анализов CAGпоследовательности гена АР в рутинную практику обследования мужчин с необъяснимыми нарушениями сперматогенеза.


Оцените статью: (11 голосов)
4.09 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.