Муковисцидоз

Муковисцидоз (MB) — одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний белой расы; оно поражает примерно одного из 2500 детей. До недавнего времени с MB сталкивались только педиатры. Совершенствование терапии позволило увеличить число больных, доживающих до зрелого возраста. Сегодня ожидаемая средняя продолжительность жизни больных MB в Европе достигла 30 лет и продолжает увеличиваться. Если раньше фертильность таких больных и возможность их вступления в брак можно было не принимать во внимание, то теперь это приобрело важное клиническое значение.

Основной причиной муковисцидоза являются мутации гена CFTR. Сокращение CFTR расшифровывается как "cystic fibrosis transmembrane regulator" (трансмембранный регулятор муковисцидоза). Это название указывает на функционирование белка CFTR в качестве связанного с клеточной мембраной ионного канала. Крупный ген CFTR состоит из 27 экзонов и занимает более 230 тыс. пар нуклеотидов. Со времени его клонирования в 1989 г. охарактеризовано уже более 800 различных мутаций. У больных центрально-европейского происхождения среди генетических вариантов MB доля аллеля AF508 составляет 70%.


Дефект заключается в делеции трех пар оснований, приводящей к потере остатка фенилаланина в белке. Еще за 10-15% генетических вариантов MB ответственны около 10 других мутаций.

Остальные мутации встречаются крайне редко. Из-за большого размера гена и широкого спектра различных мутаций обычный анализ позволил охарактеризовать только 85% аллелей MB. Между клиническим фенотипом и характером мутации существует лишь ограниченная корреляция. Вероятно, другие гены способны модифицировать эффекты мутаций CFTR. Этим могли бы объясняться значительные клинические различия у больных с идентичным генотипом CFTR.

Клиническая картина и диагностика
Белок CFTR активно экспрессируется эпителием дыхательных путей, где он действует как регулятор транспорта электролитов. Если структура или функция этого белка из-за мутаций нарушается, секрет бронхов становится чрезмерно вязким. Развивается обструкция дыхательных путей, заселение их микроорганизмами и — в качестве вторичных осложнений — прогрессивное ухудшение функции легких и недостаточность правого желудочка.


Длительность муковисцидоза обычно определяется патологическим процессом в легких. У 85% больных имеется недостаточность поджелудочной железы. Тяжелое осложнение MB у новорожденных — непроходимость кишечника с застоем мекония.

Ведущий лабораторный признак MB — повышенная концентрация хлорида в поте. Потоотделение следует стимулировать местным электрофорезом пилокарпина. Для получения надежных результатов тест необходимо проводить в строго стандартизованных условиях. Из-за высокой вероятности технических ошибок процедура должна осуществляться только в лабораториях, прошедших специальную экспертизу. Диагностическое значение при MB имеет концентрация хлорида в поте, превышающая 60 ммоль/л. Пограничные уровни в пределах от 40 до 60 ммоль/л не исключают и не подтверждают существования муковисцидоза и их трудно интерпретировать.

Более чем у 95% мужчин с MB находят обструктивную азооспермию. У большинства имеется двусторонняя врожденная непроходимость проксимального отдела семявыносящего канала или придатка яичка. У некоторых больных невозможно точно локализовать место окклюзии семенных протоков.

В типичных случаях внутримошоночная часть канала либо полностью отсутствует, либо редуцирована до лентовидной структуры, лишенной просвета.


Тело и хвост придатков яичек чаще всего гипо- или апластичны. Головки придатков, не являющиеся производными вольфовых протоков, обычно сохранены и заметно расширены. Паренхима яичек у большинства мужчин с MB интактна, но иногда в ней наблюдаются неспецифические гистологические изменения, связанные, вероятно, с длительной обструкцией семенных путей или с общим нездоровьем пациентов. При УЗИ яичек можно обнаружить кальцификацию, кистозные или гипоэхогенные участки. Аплазия семявыносящего канала и придатка яичка обычно сопровождается патологическими изменениями семенных пузырьков, резко варьирующими у разных больных. Может иметь место их аплазия или гипоплазия, окклюзия, расширение и кистозная дегенерация. Аномалии семенных пузырьков объясняют почти постоянно встречающееся уменьшение объема эякулята.

Фертильность сохраняется или лишь незначительно нарушается у очень немногих мужчин с MB. В таких случаях заболевание протекает сравнительно легко. Функция поджелудочной железы часто не меняется, а деструктивные процессы в легочной ткани развиваются медленнее, чем обычно. Многие из этих больных являются компаунд-гетерозиготами по мутациям ADF508 и 3849 + 10 кЬ С—>Т.

Диагностические обследования мужчин с MB принципиально не отличаются от стандартных процедур, проводимых при других формах обструктивной азооспермии.


Особенно важно определять объем эякулята, а также концентрации фруктозы и а-глюкозидазы (или других маркеров функции семенных пузырьков и придатка яичка). Дефекты развития семявыносящего протока и придатка яичка можно, хотя и не всегда, диагностировать путем пальпации мошонки. Дилатированные участки семявыносящих протоков, эякуляторных каналов и семенных пузырьков визуализуются с помощью трансректальной эхографии. Если рассматривается перспектива искусственного оплодотворения, необходимо путем биопсии яичка убедиться в сохранности сперматогенеза. Биопсию производят не только в целях гистологического исследования, но и для одновременного экстрагирования и криоконсервации сперматозоидов. На самом деле этот терапевтический аспект процедуры в настоящее время является главным основанием для ее проведения.

Лечение
Поскольку MB наследуется аутосомно-рецессив- ным способом, его появление у потомства больных возможно лишь в том случае, когда оба родителя являются гетерозиготными носителями мутаций соответствующего гена. Хотя это должно было бы встречаться редко, бессимптомное носительство MB среди белого населения весьма распространено.

Частота гетерозигот составляет 4-5%. Поэтому важное значение приобретает анализ мутаций гена CFTR у женских партнеров мужчин с муковисцидозом. Если обычное тестирование не обнаруживает мутаций и в семейном анамнезе муковисцидоз отсутствует, резидуальный риск MB у потомства супружеской пары составляет всего 0,5%. Но если тестирование партнера выявляет мутации CFTR, этот риск может достигать 50%. Указанные проценты относятся лишь к больным германского происхождения. Для лиц другой этнической принадлежности в расчеты риска следует вносить коррективы, так как и распространенность мутаций гена CFTR, и их спектр обнаруживают сильную региональную вариабельность.

Бесплодные пары, в которых один из партнеров страдает MB, до начала лечения следует направлять на генетическое консультирование. Это позволит также обсудить вопрос о пренатальной диагностике. Если бесплодная пара, несмотря на значительный повторный риск MB, все же хочет иметь ребенка, надо дать ей возможность решить вопрос самостоятельно. Общепринято, что на решение о продолжении рода у больных с наследственными заболеваниями не должны влиять евгенические соображения.

Тем не менее врач обязан разъяснить данной супружеской паре потенциальную опасность для здоровья будущего ребенка. У больных MB с азооспермией хирургическая реконструкция семенных протоков невозможна. Поэтому, если такие больные хотят иметь собственного ребенка, единственным практическим способом помочь им остается искусственное оплодотворение. Микрохирургическая техника позволяет отбирать сперматозоиды придатка яичка или прямо из тестикулярной паренхимы для последующей их интраци- топлазматической инъекции (ИКСИ). Обычная процедура оплодотворения in vitro (ЭКО) не рекомендуется, поскольку редко дает положительный результат.


Оцените статью: (11 голосов)
4.73 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.