Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) и синдром Калманна

фото Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) и синдром Калманна
Идиопатический гипо гонадотропный гипогонадизм (ИГГ) и синдром Калманна — тесно связанные заболевания, в основе которых лежит нарушение гипоталамической секреции ГнРГ. Гипогонадизм, обусловленный недостаточностью ГнРГ, — единственное клиническое проявление ИГГ. При синдроме Калманна, кроме того, отмечается аносмия, а иногда и другие симптомы.

Распространенность полностью развитой формы синдрома Калманна среди мужчин составляет примерно 1 : 100 тыс. и в 4 раза выше, чем среди женщин.

Причины возникновения
Основная причина как идиопатического гипо- гонадотропного гипогонадизма, так и синдрома Калманна — недостаточность гипоталамического ГнРГ. Вследствие этого нарушается гипофизарная секреция гонадотропинов. Дефицит ЛГ и ФСГ обуславливает отсутствие сперматогенеза и синтеза тестостерона. Механизм нарушения секреции ГнРГ при Х-хромосомном рецессивном варианте синдрома Калманна хорошо известен. В период нормального развития эмбриона предшественники ГнРГ-нейронов мигрируют из обонятельного эпителия носа к месту своей конечной локализации в базальном гипоталамусе. У эмбриона с синдромом Калманна, сцепленным с Х-хромосомой, это движение нарушается. Предшественники ГнРГ-нейронов не покидают обонятельного эпителия и поэтому не стимулируют гонадотрофные клетки гипофиза.

Семейный анамнез и генетические исследования обнаруживают наследственный характер синдрома Калманна и ИГГ у небольшого процента больных. В 65% случаев речь идет о спорадическом заболевании. Родословные больных с семейным анамнезом заболевания указывают на аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хромосомой рецессивное наследование.




В последнем случае идентифицирован и ответственный ген. Он расположен на коротком плече Х-хромосомы и называется KAL-1 (прежние названия — KAL, KALIG-1 или ADMLX). Белковый продукт этого гена носит название аносмин-1 и представляет собой, по-видимому, внеклеточный регулятор направленного роста аксонов.

KAL-1 — крупный ген, занимающий примерно 200 тыс. пар оснований. Описаны многочисленные и разнообразные точечные мутации и делеции всего гена и отдельных его экзонов. В спорадических случаях синдрома Калманна и ИГГ мутации гена KAL-1 обнаруживаются редко.

Существование семейных вариантов синдрома Калманна, ИГГ и изолированной аносмии без одновременной недостаточности ГнРГ надежно документировано. Эти состояния, ранее считавшиеся отдельными нозологическими формами, тесно связаны друг с другом и являются различными фенотипическими проявлениями одного и того же генного дефекта.

Клиническая картина
Характерный клинический признак идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма и синдрома Калманна — незавершенное половое созревание или его полное отсутствие. Средний объем яичек у больных составляет примерно 3 мл (в норме у взрослых мужчин —12 мл). Часто отмечается одно- или двусторонний крипторхизм или орхидопексия в анамнезе. Мошонка гипопластична и слабо пигментирована. Другие признаки гипогонадизма включают недоразвитие полового члена и предстательной железы, практическое отсутствие оволосения лобка, подмышек и тела, отсутствие роста бороды, евнухоидные пропорции тела и распределение жировой ткани по женскому типу.

Гинекомастия развивается редко. Из-за аспермии или азооспермии больные с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом Калманна в отсутствие лечения остаются бесплодными и сексуально пассивными.


Длительно существующий гипогонадизм приводит к остеопорозу.

Следует подчеркнуть, что клиническая картина зависит от тяжести заболевания и времени его начала. Описаны также формы, характеризующиеся частичным половым развитием или возникновением дефицита ГнРГ в зрелом возрасте.

Второй кардинальный признак синдрома Калманна, отличающий его от ИГГ, — аносмия. Неспособность ощущать запахи обусловлена аплазией или гипоплазией обонятельных луковиц. Больные не чувствуют запахов только ароматических веществ; реакция на раздражители слизистой (например, нашатырный спирт) сохраняется.

При синдроме Калманна возможны различные пороки развития. У 5-10% больных отмечаются нарушения слуха, заячья губа или готическое нёбо. Иногда (особенно при сцепленной с Х-хромосомой форме заболевания) наблюдается синкинезия конечностей или односторонняя аплазия почек. У отдельных больных описаны и многие другие деформации и функциональные нарушения, но они связаны, вероятно, с сопутствующими заболеваниями.

Диагностика
При подозрении на идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм или синдром Калманна важнее всего проверить базальные уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола в сыворотке. Определения пролактина, ТТГ, АКТГ. ИФР-1, соматотропина, тиреоидных гормонов и кортизола позволяют оценить состояние других гипоталамо-гипофизарных осей. Кроме того, до и после периода импульсного введения ГнРГ необходимо проводить ГнРГ-тест. В типичных случаях идиопатического гипогона- дотропного гипогонадизма и синдрома Калманна 6азальные уровни Л Г, ФСГ и тестостерона резко снижены (гипогонадотропный гипогонадизм).

Гонадотропины практически не реагируют на стимуляцию ГнРГ.


Но это нельзя расценивать как признак первичной патологии гипофиза. Спустя некоторый период "подготовки" путем импульсного введения ГнРГ, гонадотропины приобретают способность к отчетливой физиологической реакции на ГнРГ.

Чтобы отличить патологию гипофиза от его обратимой нечувствительности к ГнРГ (связанной с предшествующим отсутствием эффекта этого гипоталамического гормона), проводят тест с длительным введением ГнРГ. В течение 7 сут. каждые 90-120 мин (с помощью портативного микронасоса) п/к вводят по 5 мкг ГнРГ. Если после этого гонадотропины нормально реагируют на одномоментное введение ГнРГ, то причина гипогонадизма, очевидно, локализована в гипоталамусе.

Если же после предварительного воздействия ГнРГ гонадотропины сохраняют резистентность к его одномоментному введению, речь идет о первичной патологии гипофиза. Необходимо также отличать ИГГ/синдром Калманна от конституциональной задержки полового развития. Для этого проверяют реакцию гонадотропинов на одномоментное введение ГнРГ через 36 ч после начала его импульсного введения с помощью микронасоса.

В типичных случаях врожденного гипогонадотропного гипогонадизма в сыворотке значительно повышен уровень антимюллерова гормона, который удается снизить ХГ или тестостероном.

Следует отметить, что у некоторых больных с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом или синдромом Калманна базальный уровень ФСГ остается на нижней границе нормы, тогда как содержание ЛГ отчетливо снижено.

Проверка обоняния при подозрении на синдром Калманна обычно не составляет труда. Больного просят закрыть глаза и узнать пахучее вещество, например туалетное мыло или кофе.


Иногда требуется более сложное тестирование с использованием стандартного набора пахучих веществ. Больные с синдромом Калманна нормально различают раздражители слизистой (например, нашатырный спирт) и вкусовые стимулы.

Методы визуализации включают УЗИ яичек и почек (для выявления агенезии последних) и магнитно-резонансное исследование гипоталамо-гипофизарной области. Крайне важно обращать внимание на любые внутричерепные новообразования, которые могут сопровождаться симптомами, неотличимыми от идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма или синдрома Калманна. Рутинная диагностика предполагает и определение плотности костной ткани.

Поскольку синдром Калманна — заболевание генетическое, необходимо подробнейшим образом выяснять семейный анамнез. Больных нужно специально расспрашивать о родственниках, страдающих гипогонадизмом, бесплодием или аносмией. При подозрении на сцепленную с Х-хромосомой форму синдрома Калманна исследуют возможные мутации гена KAL-1. Если больные хотят иметь детей, то перед началом терапии их следует направить на генетическое консультирование. При аутосомно-доминантном синдроме Калманна или ИГГ возвратный риск достигает 50%.

Лечение
Сразу после установления диагноза идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма или синдрома Калманна начинают вводить тестостерон. Лечение продолжается несколько месяцев. Это быстро приводит к вирилизации, улучшает общее самочувствие и активность и повышает половое влечение. Большинство больных хорошо переносят столь резкие изменения своего физического и психического состояния. После решения первоочередной задачи (быстрой вирилизации) лечебные мероприятия направляют на стимуляцию сперматогенеза, пока не начнут образовываться зрелые сперматозоиды.


Вместо тестостерона используют либо ГнРГ, либо гонадотропины.

Такой терапевтический подход применим как для пациентов, стремящихся быстро обрести фертильность, так и для тех, кто хочет обзавестись детьми позднее. В последнем случае, непосредственно перед желанием отцовства следует, вероятно, повторно стимулировать однажды "включенный" полный сперматогенез.

Нормальный физиологический процесс лучше всего имитируется импульсным введением ГнРГ с помощью портативного микронасоса. Насос подает ГнРГ небольшими порциями (обычно по 5-20 мкг) каждые 120 мин. Гормон поступает через подкожную иглу, которую следует регулярно менять. Импульсы ГнРГ усиливают гипофизарную секрецию гонадотропинов, которые в свою очередь стимулируют продукцию стероидов и созревание сперматозоидов в половых железах. В качестве альтернативы можно применять хорионический гонадотропин (ХГ, соответствующий ЛГ) и менопаузальный гонадотропин (МГ, соответствующий ФСГ). ХГ и МГ человека вводят в/м или п/к 2 и 3 раза в нед. соответственно. Вместо МГ можно применять высокоочищенный ФСГ или рекомбинантный ФСГ. В будущем, вероятно, появятся и рекомбинантные ХГ или ЛГ.

Лечение продолжают до тех пор, пока в эякуляте не появятся сперматозоиды или не наступит беременность. Вероятность восстановления фертильности при синдроме Калманна весьма высока; сперматогенез индуцируется почти во всех случаях. Это может потребовать продолжительных курсов введения ГнРГ или гонадотропинов (более двух лет) . Крипторхизм или малый объем яичек не являются противопоказанием к терапии. Почти у всех больных размер яичек в процессе лечения значительно увеличивается.

Гонадотропины и ГнРГ стимулируют сперматогенез практически одинаково.


Лечение ГнРГ и ХГ/МГ обходится дорого и оправданно лишь в случае действительного желания иметь детей или на начальном этапе терапии, когда требуется только "запустить" сперматогенез до стадии образования сперматозоидов. Как только любая из этих целей будет достигнута, вновь переходят на лечение тестостероном, что значительно дешевле и полностью отвечает задаче компенсации андрогенного дефицита. Заместительная терапия тестостероном (прерываемая, возможно, на время, когда больной стремится к отцовству) должна продолжаться пожизненно для сохранения вторичных половых признаков и андрогензависимых функций, а также для профилактики.


Оцените статью: (9 голосов)
4.22 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.