Нейрогормоны и регуляторные пептиды в функционировании центральной нервной системы при нейродегенеративных заболеваниях

фото Нейрогормоны и регуляторные пептиды в функционировании центральной нервной системы при нейродегенеративных заболеваниях
Наиболее распространенными заболеваниями среди митохондриальных расстройств являются нейродегенеративные заболевания, среди которых особо выделяются болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). БА характеризуется прогрессирующей потерей памяти, приводящей к деменции и смерти. БА подвержены более 20 млн человек в мире, и ожидается, что через ближайшие 30 лет это число может удвоиться. БА характеризуется триадой нейроморфофизиологических признаков, в которую входят наличие р-амилоидных бляшек (сенильных бляшек), спутанность нейрофибрилл и обширная деструкция нервной ткани, особенно в гиппокампе и коре головного мозга. Эти изменения связаны с деменцией и характерными нейроповеденческими последствиями.

Признаки заболевания среди отдельных пациентов могут различаться; в большинстве случаев они возникают спорадически и начинают проявляться в довольно позднем возрасте (после 65 лет). Для менее распространенной, так называемой семейной, формы БА характерно существенно более раннее (в 45-50 лет) возникновение признаков болезни. Состояние больных характеризуется прогрессирующей деградацией дофамин-содержащих нейронов в pars compata (substantia nigra) ствола головного мозга. Разрушение этих катехоламинергических нейронов сопровождается рядом сенсорных и моторных нарушений, которые приводят к тремору, ригидности и акинезии. По оценкам, у больного с выраженными проявлениями БП популяция допаминергических нейронов оказывается истощенной по крайней мере на 80 %. Таким образом, в большинстве случаев первые признаки возникновения БП, вероятно, опережают появление явных симптомов паркинсонизма на 5-10 лет.


В последние годы накоплено много доказательств того, что оксидативный стресс является причиной разрушения нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. Так, появляется все больше доказательств того, что свободные радикалы принимают непосредственное участие в патогенетическом преобразовании нервной системы при БА. Предполагается, что свободные радикалы, которым инкриминируют разрушение нейронов, генерируются амилоидом (А(3).

В соответствии со свободнорадикальной теорией БП допаминер-гические нейроны разрушаются вследствие относительно высокой частоты воздействия на них реактивных кислородных соединений, особенно перекиси водорода, которая продуцируется в процессе как ферментативной, так и неферментативной деструкции допамина. Кроме того, оксид азота (NO), который только недавно был обнаружен как физиологический мессенждер, может участвовать в развитии многих различных патофизиологических состояний, включая нейродегенеративные заболевания. Митохондрии, будучи основным источником свободных радикалов в клетке, играют исключительно важную роль в патогенезе большинства нейродегенеративных заболеваний. Известно, что митохондриальная ДНК (мтДНК) имеет на порядок выше уровень оксидативных повреждений, чем ядерная ДНК. Оксидативные повреждения могут быть причиной мутаций в мтДНК, которые с возрастом аккумулируются. Это может быть обусловлено недостаточностью репаративных ферментов, защищающих мтДНК, а также близостью мтДНК к оксидантам, образующимся в процессе окислительного фосфорилирова-ния.

Мутации в мтДНК, обазующиеся в результате окислительного стресса, влекут за собой сбои в функционировании дыхательной цепи митохондрий и клетки в целом.


Клетка защищает себя от такой высокой скорости повреждений с помощью постоянной замены митохондрий, например, удаляя поврежденные митохондрии, которые продуцируют слишком много оксидантов. Однако, несмотря на эти меры, оксидативные повреждения, по-видимому, с течением времени все же накапливаются в мтДНК и становятся одной из основных причин нейродегенеративных дисфункций. В целом следует отметить, что масса головного мозга составляет лишь небольшую часть массы тела животных (у человека — около 2 %), в то время как потребление этим органом кислорода, вдыхаемого с воздухом, непропорционально велико (у человека — около 20%). Ввиду очевидной токсичности свободных радикалов, вырабатываемых активно дышащими нервными клетками, неудивительно, что центральная нервная система (ЦНС) в большей степени, чем другие органы, подвергается действию активных форм кислорода.

Окислительный стресс является причинным или, по крайней мере, вспомогательным фактором в нейропатологии нейродегенеративных заболеваний. В то же время избыток или устойчивая активация пропускающих глютамат ионных каналов может быть причиной дегенерации нейронов. Предполагается, что глютамат и родственные кислые аминокислоты являются главными возбуждающими нейротрансмиттерами в мозге и могут быть утилизированы 40 % синапсов. Поэтому два главных механизма — оксидативный стресс и избыточная активация рецепторов глютамата — сходятся и образуют последовательные, а также взаимодействующие процессы, которые обеспечивают общий конечный путь для восприятия (болезни) клетками мозга.


Широкое распространение в мозге процессов, регулирующих оксидативный стресс и опосредующих глютаматергическую нейротрансмиссию, может объяснить обширный диапазон расстройств, в которых участвуют оба механизма. Различная экспрессия компонентов этих процессов в отдельных нейронных системах может объяснить селективную нейродегенерацию при некоторых расстройствах. Хотя NO участвует в нормальной синаптической трансмиссии, избыточные уровни NO нейротоксичны. NO стимулирует нейротоксичность глютамата, которая может способствовать развитию дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Хентинггона.

Активация пропускающих глютамат катионных каналов является важным источником возникновения оксидативного стресса, который ведет к селективной дегенерации нейронов. Понимание связи между оксидативным стрессом и нейротрансмиссией глютамата могло бы привести к разработке фармакологических воздействий, которые разорвали бы цепь патологических событий, не нарушая перенос нейровозбуждений. Старение мозга связано с заметным снижением умственных способностей. Согласно одной из современных гипотез, главной причиной дегенерации нейронов являются происходящие при старении изменения регуляции внутриклеточной концентрации ионов Са2+. Эта гипотеза подтверждается ослаблением в функционировании молекулярных каскадов, регулирующих внутриклеточную концентрацию Са2+ в старых нейронах. Концептуальными основами этой точки зрения являются дисфункция гомеостаза внутриклеточного Са2+ и гибель нейронов.


Такая точка зрения на стареющий мозг основывается на представлении, что снижение умственных способностей происходит главным образом вследствие гибели нейронов, что приводит к уменьшению числа клеток мозга. Весомая поддержка этой гипотезы обнаружилась в процессе изучения нейродегенеративных заболеваний, таких как БА. При БА отмечается глубокое опустошение системы нейронов, что хорошо коррелирует со снижением способностей к обучению и функций памяти. Кроме того, показано, что ключевой элемент патологии БА, аккумуляция А(3, разрушает внутринейронный кальциевый го-меостаз.

В мозге содержится огромная популяция клеток глии, которые ответственны за регуляцию мозгового микроокружения. Они могут также играть важную роль в интегративных функциях нейронов, контролируют концентрации нейротрансмиттеров и нейромодуляторов и влияют, таким образом, на синаптическую передачу. Состояние клеток глии, особенно астроцитов, в значительной степени определяется внутринейронным кальциевым гомеостазом, что означает его участие в большинстве реакций этих клеток на нейротрансмиттеры. Так или иначе, гибель нейронов является финальной стадией нейродегенеративных заболеваний. Этот феномен известен как аноптоз. В процессе развития нервной системы позвоночных около 50 % или более нейронов обычно погибают вскоре после того, как сформируют синаптические связи с соответствующими клетками-мишенями. Исследования, предпринимаемые с целью найти объяснение внутриклеточным молекулярным событиям, которые регулируют выживаемость клеток нервной системы и приводят их к гибели, сосредоточены на bcl-2 и родственных протеинах.

Впервые белок bcl-2 и родственные пептиды были обнаружены на внутренней митохондриальной мембране, мембране эндоплазматического ретикулума и ядерной оболочке.


Созданная экспериментально сверхэкспрессия bcl-2 предотвращает гибель нейронов, лишенных in vitro специфических нейротрофических факторов, и поддерживает развивающиеся нейроны. Локализация bcl-2 в митохондриях подтверждает теорию о том, что этот протеин может защищать клетки от апоптоза путем изменения митохондриальных функций. Вероятно, располагаясь вблизи основных участков формирования свободных радикалов, bcl-2 может предотвращать апоптоз (непосредственно как антиоксидант либо ингибируя выработку свободных радикалов) и, таким образом, участвовать в регуляции развития апоптоза в нейронах. Выяснение диапазона и функционального значения взаимодействий между bcl-протеинами, а также идентификация последовательности молекулярных событий, в которых они участвуют, значительно расширят наши представления о вкладе апоптоза в нейродегенеративную патологию. К тому же роль Ьс1-2-родственных протеинов в некоторых нейронах может иметь важное терапевтическое применение при нейродегенеративных заболеваниях.

Хорошо известно, что нервная и эндокринная системы имеют четко установленные и очень близкие взаимосвязи для регуляции системного гомеостаза, в который входят продукция и секреция целого ряда клеточных медиаторов, известных под названием регуляторных пептидов (пептидные гормоны, цитокины, хемокины, интегрины и др.). Пептидные гормоны, цитокины и другие подобные молекулы регулируют гомеостаз в тканях своего происхождения либо путем локального действия, либо путем подключения внешних систем, способствующих восстановления локального гомеостаза. Исследования на системах изолированных клеток подтвердили, что многие регуляторные пептиды и биогенные амины экспрессированы в мозге. Там же имеется много пептидергических нейронов и клеток глии, которые могут продуцировать пептидные гормоны и биогенные амины; помимо нейронов, есть немало иммунных клеток, таких как макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки, которые проникают в мозг после повреждения или воспаления и являются богатыми источниками цитокинов и других активных молекул.

Большинство цитокинов, участвующих в функциях мозга, представлены нейротрофинами (BDNF-нейротрофический фактор мозгового происхождения; NGF-фактор роста нервов; GDNF-нейротрофический фактор глиального происхождения) и нейропоэтинами (в особенности интерлейкином-6 и интерлейкином-8). Они участвуют в механизмах роста и дифференцировки нейронов и в нейротрансмиссии. По-видимому, наиболее богатым источником цитокинов, особенно после локального повреждения, является активированная микроглия, хотя нейроны, астроглия, периваскулярные и эндотелиальные клетки также могут выделять цитокины. Изучение локализации и экспрессии пептидных гормонов и цитокинов в ответ на специфические стимулы имеет большое значение для понимания их поведения в ЦНС. Например, сейчас ясно, что экспрессия цитокинов быстро меняется в ситуациях тканевого стресса и что цитокины при этом играют важную роль в соответствии с их функцией в восстановлении тканевого гомеостаза. Цитокины оказывают влияние на многие центральные нейротрансмиттеры, в том числе норадреналин, серотонин, ГАМК, а также на экспрессию ряда нейропептидов — соматостатин, субстанцию Р, опиоиды, вазоактивный интестинальный пептид и др. в некоторых отделах головного мозга.

Однако взаимосвязи между многообразными реакциями нейротрансмиттеров и их отношением к специфическим действиям цитокинов еще не вполне выяснены. В то же время на ряд систем вторичных мессенджеров в нейронах воздействуют не только цитокины, но и мелатонин, и другие гормоны и медиаторы, включая активацию цАМФ, повышение активности протеинкиназы-С, синтез оксида азота, высвобождение арахидоновой кислоты и потока ионов Са2+. Таким образом, поведение практически всех молекул, участвующих в процессе патогенеза AD и других митохондриальных расстройств, находится под контролем регуляторных пептидов. Некоторые цитокины влияют на дифференциацию и рост нейронов, а также могут резко изменять пластичность синапсов в препаратах срезов головного мозга. Для многих цитокинов и других пептидных молекул имеются противоречивые данные, указывающие на то, что многие из них могут осуществлять нейротрофическое, нейропротективное и нейротоксическое действия. По данным Griffin, Sheng, Roberts et al., в астроцитах трансгенных мышей с оверэкспрессией IL-6 показана значительная нейродегенерация, причем ингибирование действия IL-1 и IL-6 подавляет процессы нейродегенерации. IL-1 индуцирует экспрессию р-амилоидного предшественника протеина (Р-АРР) и адгезионных молекул в нервной ткани.

На функциональную активность цитокинов влияют многие гормоны. Так, глюкокортикоиды являются мощными ингибиторами синтеза и активности цитокинов, в то время как меланоцит-стимулирующий гормон и вазопрессин ослабляют действие цитокинов в мозге, а такие пептиды, как липокортин, по-видимому, снижают выраженность тканевой реакции на цитокины у старых животных. Основной причиной сенильной деменции при БА является гибель нейронов в разных участках и накопление внутри- и внеклеточных агрегатов филаментарных протеинов, которые приводят к повреждениям, называемым нейрофибриллярными «клубками» и сенильными бляшками соответственно. В качестве первостепенных факторов, ответственных за патогенез БА, могут рассматриваться некоторые независимые параметры, а именно липопротеин-е, гиперфосфорилирование цитоскелетных протеинов или метаболизм амилоида р.


Оцените статью: (12 голосов)
4.08 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.