Возрастная динамика выработки свободных радикалов и функционирование антиоксидантной системы организма

фото Возрастная динамика выработки свободных радикалов и функционирование антиоксидантной системы организма
В современной литературе описано большое количество разнообразных методов, позволяющих оценить интенсивность синтеза свободных радикалов и активность ферментов антиоксидантной системы организма, однако данные литературы о динамике возрастных изменений отдельных показателей свободнорадикальных процессов в стареющем организме довольно противоречивы.

Нами исследована интенсивность выработки свободных радикалов и активность ферментов антиоксидантной защиты у молодых (3 месяца) и старых (30 месяцев) крыс. Для этого использовали образцы функционально различающихся органов — головного мозга и печени, а так же сыворотку крови. Установлено, что активность супероксиддисмутазы в головном мозге старых крыс существенно снижена по сравнению с молодыми животными (на 46,8%, р<0,001). Концентрация оснований Шиффа в мозге с возрастом также несколько снижалась (на 13,6 %,р<0,001), тогда как уровень диеновых конъюгатов и перекисного окисления белков не изменился. Не изменилась с возрастом в мозге и общая антиокислительная активность. В печени старых крыс наблюдалось существенное увеличение концентрации шиффовых оснований (на 27,1 %,р<0,05) и продуктов перекисного окисления белков (на 109,2 %,р<0,01), а также значительное снижение активности супероксиддисмутазы (на 58,4 %, р<0,001). Уровень диеновых коньюгатов и общая антиокислительная активность в печени с возрастом не изменялись. В сыворотке крови старых крыс было отмечено существенное увеличение содержания продуктов перекисного окисления белков и липидов.


При этом заметно снижалась активность супероксиддисмутазы и общая антиокислительная активность. Эти данные согласуются с результатами исследований, показавших, что с возрастом снижается антирадикальная активность в сыворотке крови и другие показатели антиоксидантной защиты в организме пожилых людей.

Полученные нами данные свидетельствуют о существенном возрастном изменении активности свободнорадикальных процессов в организме человека и животных. Кроме того, отношение между интенсивностью выработки свободных радикалов и активностью ферментов антиоксидантной защиты в процессе старения зависит от структурно-функциональных особенностей ткани, что, вероятно, связано с интенсивностью течения в клетках обменных процессов. В пользу последнего предположения свидетельствует митохондриальиая теория старения. Основы теории были заложены Нагшап при исследовании повреждений в митохондриях, вызванных действием свободных радикалов. В 1972 г. им было выдвинуто предположение о том, что митохондрии могут быть своеобразными «биологическими часами» при старении. Позже, в 1980 г. на основании корреляции между продолжительностью жизни клетки и митохондриальными дисфункциями были сформулированы основные положения митохондриальной теории старения. Интерес к этой теории отражен в многочисленных публикациях 80-х и 90-х гг., как поддерживающих, так и критикующих теорию. Несмотря на то что роли митохондрий в старении посвящены многочисленные и разносторонние исследования, теория все еще остается не окончательно обоснованной.


В настоящее время, с развитием молекулярной биологии, интерес к этой области геронтологии переживает второе рождение.

Согласно основным положениям митохондриальной теории старения, митохондрии постмитотических клеток, участвующие в дыхании, являются основными органеллами, вырабатывающими активные формы кислорода. Согласно расчетам, от 1 до 4 % кислорода, реагирующего с дыхательной цепью митохондрий, трансформируется в свободные радикалы. При увеличении концентрации перерабатываемого кислорода или при неисправностях в цепи переносчиков содержание свободных радикалов в клетке повышается. Показано, что двумя основными местами образования свободных радикалов в дыхательной цепи являются комплекс I (NADH-коэнзим Q-редуктаза) и комплекс II (убикинон цитохром С-редуктаза). Преобладание выработки свободных радикалов в клетке над их обезвреживанием антиоксидантными системами приводит к состоянию, называемому окислительным стрессом. Следствием действия окислительного стресса на близлежащие к дыхательной цепи компоненты является перекисное окисление липидов и белков митохондрий. Среди липидов перекисному окислению в большей степени подвержен кардиолипин — основной компонент внутриклеточной мембраны митохондрий. Он необходим для функционирования цитохром-оксидазы и других белков мембраны.

Перекисное окисление белков приводит к снижению функции белков в цепи переносчиков электронов, активности АТФ-азы, избирательности действия транспортных пор. Изменение Red/Ox-потенциала митохондриальной мембраны может отражаться на дисфункции каскада дыхательной цепи.


Однако основной мишенью для повреждающего действия свободных радикалов является митохондриальная ДНК (mtDNA). Одним из основных маркеров окислительных дефектов в ДНК служит уровень 8-оксо-7,8-дигидро-2'-деоксигуанозина (8-oxo-dG). Концентрация 8-oxo-dG легко определяется в клетке методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). С учетом концентрации 8-oxo-dG было проведено исследование митохондриальной и ядерной ДНК, выделенных из сердец 8 и мозга 6 видов, различающихся по максимальной продолжительности жизни (maximum life span — MLSP) от 3,5 до 45 лет. Уровень 8-oxo-dG по отношению к нормальному деоксигуанозину — dG — в ядерной ДНК не коррелировал с MLSP ни у одного из видов ни в сердце, ни в мозге, в то время как для митохондриальной ДНК сердца и мозга было обнаружено существенное увеличение уровня 8-oxo-dG во времени, которое строго коррелировало с продолжительностью жизни исследованных животных. Митохондриальная ДНК не имеет высокоорганизованной структуры, подобной ядерной ДНК. Она не связана с гистонами и негистоновыми белками, защищающими молекулу от внешних воздействий. Вероятно, по этой причине митохондриальная ДНК больше подвержена окислительному стрессу.

Известно, что митохондриальный геном кодирует в основном субъединицы белков дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий. Поэтому мутации в митохондриальной ДНК часто приводят к дисфункции ферментов — переносчиков электронов. Было показано, что мутации в митохондриальной ДНК могут передаваться во время митохондриального и клеточного деления и, таким образом, накапливаются на протяжении жизненного цикла клетки.


Часто они становятся причиной ослабления окислительного фосфорилирования и установления в клетке энергетически дефицитного состояния, ассоциированного с возрастной патологией и старением. В своем крайнем проявлении такие мутации могу привести к гибели клетки путем апоптоза или некроза. Многочисленные исследования свидетельствуют, что структурно-функциональные нарушения митохондрий являются причиной более 100 заболеваний, получивших название «митохондриальные болезни» или «митохондриальные цитопатии». Более 50 митохондриальных мутаций приведено в соответствие с наблюдаемыми при этом заболеваниями, такими, например, как синдром Лея, тяжелая степень энцефалопатии, лейкодистрофия, миоклональная эпилепсия и др. Среди них особое значение имеют такие социально значимые нейродегенеративные заболевания, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, амиотрофические латеральные склерозы, кардиомиопатии, кардиоваскулярные заболевания, атеросклероз и диабет.


Оцените статью: (12 голосов)
4 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.