Коррекция возрастных изменений поджелудочной железы

фото Коррекция возрастных изменений поджелудочной железы
Видное место в решении проблемы профилактики развития возрастной патологии и улучшения качества жизни пожилых людей занимает питание. Изменением питания человека можно существенно повлиять на функциональное состояние организма и обмен веществ. Важная роль в связи с этим отводится биологически активным добавкам к пище, позволяющим возмещать недостаток некоторых веществ в организме и использующимся для профилактики развития различных патологий. Отмечено, что ожирение укорачивает продолжительность жизни на 6-8 лет. Важным принципом геродиетики является сбалансированность калорийности питания в соответствии с энергетическими тратами организма. Наиболее важными направлениями профилактики осложнений у больных ИНСД являются поддержание метаболического контроля и коррекция артериальной гипертензии, которые достигаются обучением пациентов, диетическими ограничениями, индивидуальными физическими нагрузками, а также использованием лекарственных препаратов.

Соблюдение диеты и определенного режима физической активности — основа лечения диабета 2-го типа у пожилых людей, однако качество достигаемого метаболического контроля часто остается неудовлетворительным. Поэтому в лечении больных применяют пероральные сахароснижающие препараты, при необходимости — инсулин. При назначении пожилому пациенту таблетированных препаратов существует опасность проявления токсических эффектов лекарства. Такая опасность связана с общим состоянием пожилого пациента, и прежде всего с наличием системного атеросклероза и его осложнений, приводящих к гипоперфузии (ишемии) различных органов; снижением функции органов элиминации — почек и печени; наличием артериальной гипертензии у 50-80 % пожилых пациентов; приемом мочегонных препаратов более чем 50 % пациентов, что сопровождается сгущением крови и увеличением концентрации применяемых лекарств.


Ряд данных указывает на важную роль физической нагрузки в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, понижению уровня глюкозы в крови и активизации обмена глюкозы в мышечной ткани и печени.

В настоящее время широкое распространение в лечении ИНСД приобрели так называемые сульфаниламиды второй генерации: глибенкламид (манинил), глиборнурид (глютрил), гликвидон (глюренорм), гликлазид (диабетон) и др. Хотя современные сульфаниламиды могут улучшать инсулиновую чувствительность, их основное действие заключается в стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой. Однако продолжительное лечение сульфаниламидами вызывает понижение чувствительности к ним почти у трети больных, а также ослабление активности В-клеток поджелудочной железы, что может явиться причиной развития абсолютной инсулиновой недостаточности у части больных с ИНСД. Развитие вторичной резистентности к производным сульфанил-мочевины, а также частые побочные эффекты современных сахароснижающих препаратов, что особенно важно при лечении пожилых пациентов, относятся к нерешенным вопросам медикаментозного лечения ИНСД. В связи с этим актуальным является поиск новых путей медикаментозной коррекции метаболических нарушений у больных ИНСД.

Существенный интерес представляет разработка эффективных и нетоксичных средств, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину и В-клеток островкового аппарата поджелудочной железы к глюкозе. В качестве достаточно перспективного направления выступают исследования по изучению применения в этих целях низкокалорийной диеты или же препаратов, индуцирующих эффекты низкокалорийной диеты.


Установлено, что хроническое применение низкокалорийной диеты повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, а также увеличивает продолжительность жизни и задерживает развитие хронических возрастных заболеваний. Так, при изучении эффектов 10-летнего применения низкокалорийной диеты у макак резусов на функцию В-клеток островкового аппарата поджелудочной железы и чувствительности периферических тканей к инсулину было выявлено, что у животных, получавших низкокалорийную диету, базальные уровни глюкозы и инсулина в плазме крови были ниже, а чувствительность к инсулину выше по сравнению с контрольными животными, т. е. обезьянами, получавшими пищу без ограничения. У животных, содержащихся на низкокалорийной диете, наблюдалось также снижение массы тела (главным образом за счет понижения массы жировой ткани). В то же время ограничение в диете не оказывало существенного влияния на чувствительность В-клеток островков Лангерганса к глюкозе.

О механизмах, лежащих в основе действия низкокалорийной диеты как на организм в целом и увеличение продолжительности жизни, так и на функцию островкового аппарата поджелудочной железы, известно не много. Так, предполагают, что увеличение продолжительности жизни и задержка развития возрастных заболеваний происходят вследствие того, что низкокалорийная диета понижает уровень метаболизма и оксидативного стресса, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. В последние годы в США интенсивно проводятся исследования по созданию препаратов, оказывающих на организм действие, сходное с эффектами, оказываемыми низкокалорийной диетой.


Такие препараты получили название «caloric restriction mimetics» (CRM). К ним, в частности, относятся 2-дезоксиглюкоза и метформин. Результаты изучения данных препаратов позволили выявить их способность понижать уровень инсулина в крови у стареющих грызунов. Хотя данные препараты достаточно токсичны, исследования в этом направлении весьма перспективны. С целью нормализации функции поджелудочной железы при сахарном диабете в качестве перспективных лекарственных средств изучают пептидные препараты. Так, в экспериментах на мышах было отмечено продолжительное снижение гипергликемии в ответ на введение глюкагон-подобного пептида (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP) и увеличение биосинтеза инсулина за счет влияния на инсулиновую мРНК. В других исследованиях было показано положительное влияние GLP-1 на замедление апоптоза при диабете 2-го типа за счет ингибирования происходящей конденсации ядра В-клетки. Эти препараты являются чрезвычайно перспективными в клинической практике. В то же время до сих пор отсутствует информация об их эффективности и безопасности по результатам клинических исследований.

Создание концепции биорегулирующей терапии на основе патогенетического применения эндогенных физиологически активных веществ явилось новым направлением в проблеме коррекции нарушений, возникающих в результате заболеваний и старения. В результате 30-летних научных исследований В. Г. Морозов и В. X. Хавинсон предложили и обосновали концепцию биорегулирующей терапии, основанной на патогенетическом применении пептидных биорегуляторов при различных заболеваниях, патологических состояниях и старении организма.


Впервые пептидные бирегуляторы многоклеточных систем, получившие впоследствии наименование цитомедины, были выделены авторами в 1971 г. из гипоталамической области мозга, эпифиза, тимуса и сосудистой стенки. Технология получения цитомединов предполагает уксуснокислую экстракцию полипептидных фракций из тканей молодых животных, осаждение и последующую многоступенчатую очистку до получения низкомолекулярных активных фракций. Готовая форма препаратов представляет собой лиофилизированный порошок, предназначенный для приготовления инъекционного раствора. Цитомедины выполняют свои функции на уровне межклеточных взаимодействий и осуществляют связь между нейрогуморальной, эндокринной регуляцией и геномом. Цитомедины участвуют в регуляции процессов дифференцировки и пролиферации клеток, изменяя функциональную активность генома и процессы биосинтеза в зависимости от состояния многоклеточной системы. С помощью цитомединов поддерживается определенное соотношение клеток в популяциях, находящихся на различных стадиях развития, а получаемые с информационными молекулами сигналы являются инициаторами дальнейшей цитодифференцировки. Таким образом, биорегуляторы осуществляют информационный обмен между генами и межклеточной средой, что является одним из необходимых условий индивидуального развития.

На основании многочисленных экспериментальных исследований можно заключить, что пептидные биорегуляторы обладают широким спектром биологической активности. Пептиды тимуса при взаимодействии с поверхностной мембраной Т-лимфоцитов повышают функциональную активность этих клеток.


При наличии патологических состояний тималин способствует восстановлению различных физиологических функций организма: иммунологической реактивности, гемопоэза, гемостаза, нейроэндокринной регуляции. В эксперименте показано, что с возрастом у самок крыс повышается порог чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к торможению гормонами по принципу обратной связи. При введении эпитала-мина, выделенного из эпифиза мозга молодых животных, происходит снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибированию гонадотропной функции эстрогенами и восстановление циклической деятельности яичников. Одним из перспективных направлений в нормализации секреторной функции поджелудочной железы при старении является применение пептидных препаратов эпифиза (эпиталамина и эгшталона). Имеется достаточно большое количество как клинических, так и экспериментальных работ, в которых изучалось влияние эпифиза на функцию поджелудочной железы. Увеличение объема пинеальной железы у взрослых лиц, страдавших сахарным диабетом, было отмечено в одном из патоморфологических исследований.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситринтамин) является основным гормоном, вырабатываемым эпифизом, и относится к производным индолалкиламинов. Активность эпифиза снижается под влиянием света и возрастает в темноте. Секреция мелатонина имеет отчетливый циркадианный ритм, который определяется, главным образом, супрессивным дозозависимым действием света на продукцию этого гормона. Уровень мелатонина в крови начинает повышаться в вечернее время и достигает максимума к середине ночи с последующим снижением до минимальных величин в утренние часы. Кроме мелатонина из эпифиза выделены серотонин, норадреналин, дофамин и другие биогенные амины, что позволяет ряду авторов рассматривать эпифиз как составляющее звено APUD-системы. Эпифиз также содержит различные пептиды, обладающие биологической активностью, структура большинства из которых до настоящего времени остается полностью или частично не идентифицированной. В экспериментальных исследованиях было показано, что пинеалэктомия приводила к понижению толерантности к глюкозе, снижению уровня гликогенеза в печени и мышцах, увеличению концентрации пировиноградной кислоты в крови. Антиинсулиновые эффекты мелатонина или пептидов эпифиза были отмечены и в других работах. Например, секреция инсулина поджелудочной железой крыс in vitro в ответ на введение глюкозы уменьшалась при обработке островков Лангерганса мелатонином. В другой работе при исследовании влияния мелатонина на эндокринную функцию поджелудочной железы у крыс среднего возраста было обнаружено, что ежедневное введение мелатонина подавляет уровень инсулина в плазме крови до значений, характерных для животных молодого возраста. Сообщалось также, что мелатонин значительно уменьшает степень перекисного окисления липидов, гипергликемии и гликозилирования белков у крыс, заболевших стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом. Инъекции мелатонина пинеалэктомированным крысам вызывали более значительное повышение уровня инсулина в крови в ответ на прием пищи. В ряде исследований установлено сахароснижающее действие эпифизарных пептидов у интактных животных и при экспериментальном сахарном диабете, показано влияние препаратов эпифиза на сосудистый тонус и липидный обмен.

На возможное регулирующее влияние мелатонина на продукцию инсулина указывают и данные о наличии в поджелудочной железе специфических рецепторов к мелатонину. Таким образом, результаты различных исследований свидетельствуют о ключевой роли эпифиза в регуляции функций нервной и эндокринной систем, которая осуществляется с помощью взаимосвязанной секреции мелатонина и эпифизарных пептидов, носит преимущественно адаптивный характер к изменяющимся условиям внешней среды и в большей степени проявляется при экстремальных условиях и патологических состояниях. Среди многочисленных регуляторных функций пинеальной железы отмечено ее действие на углеводный обмен, которое заключается в снижении уровня гликемии, стимуляции функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и, возможно, повышении периферической утилизации глюкозы, что является предпосылкой к изучению возможности регулирующего влияния препаратов эпифиза на морфофункциональную структуру поджелудочной железы. О сахароснижающем действии экстрактов эпифиза известно еще с 30-х гг. Были получены убедительные доказательства того, что понижать уровень глюкозы в крови способны только пептидные препараты эпифиза, тогда как мелатонин даже в высоких дозах не оказывал влияния на показатели углеводного обмена у эпифизэктомированных животных. Показано, что эпиталамин, помимо регуляции функции нейроэндокринной системы, оказывает воздействие и на эндокринную функцию поджелудочной железы. Так, имеются данные о прямом действии факторов эпифиза на инсулярный аппарат поджелудочной железы. М. Н. Остроумова и И. А. Васильева в эксперименте на кроликах установили, что введение эпиталамина приводило к значительному повышению толерантности к углеводам после нагрузки глюкозой и понижению базальных уровней инсулина. При этом на протяжении 1-й недели отмечалась стимуляция базальной и реактивной инсули-немии, тогда как через 3 недели после начала приема препарата уровень инсулина снижался ниже исходного на фоне возрастания периферической утилизации глюкозы.

Способность эпиталамина снижать уровень гликемии в экспериментальной модели аллоксанового диабета у крыс и повышать запасы гликогена в печени свидетельствует о периферических механизмах влияния пептидов эпифиза на углеводный обмен. Снижение стрессовой гипергликемии на фоне введения эпиталамина позволяет предполагать способность пептидов эпифиза ослаблять действие катехоламинов, глюкокортикоидов и некоторых других контринсулярных гормонов на углеводный обмен. Применение эпиталамина для лечения больных ИНСД позволило обнаружить его нормализующий эффект на базальные уровни глюкозы и инсулина в крови, а также уровень гликемии после приема пищи, суточную глюкозурию и содержание гликозилированного гемоглобина в крови. Было выявлено также стимулирующее влияние синтетического пептида эпифиза — эпиталона — на процессы всасывания глюкозы и глицина в слизистой оболочке тонкого кишечника. Так, было показано, что применение эпиталона вызывало значительное увеличение уровня активной аккумуляции глюкозы и глицина в различных отделах тонкой кишки. В другом исследовании было показано, что эпиталон относится к малогидролизуемым пептидам, что позволяет создавать на его основе препараты для перорального применения. Результаты этих исследований позволяют заключить, что эпиталон, синтезированный на основе анализа аминокислотного состава полипептидного препарата эпифиза — эпиталамина, оказывает выраженное гомеостатическое влияние на пищеварительные процессы в тонкой кишке, в первую очередь у старых животных.

Роль пептидов в регуляции функции поджелудочной железы отмечена в исследовании влияния синтезированного тетрапептида панкрагена на биосинтез инсулина у крыс в модели аллоксанового диабета. Было показано, что концентрация инсулина в крови животных, получавших панкраген после введения аллоксана, повысилась, в то время как у животных контрольной группы инсулин в крови полностью отсутствовал. Скорость усвоения глюкозы у крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом, получавших панкраген, была сопоставима с таковой у здоровых животных. В то же время при введении глюкозы крысам контрольной группы начальная повышенная концентрация глюкозы в крови возрастала и в дальнейшем медленно понижалась, не достигая исходного значения. Таким образом, был сконструирован тетрапептид, обладающий способностью инциировать транскрипцию гена и синтез инсулина при аллоксановом диабете у крыс. Кроме того, в эксперименте на обезьянах было установлено восстанавливающее влияние другого тетрапептида — эпиталона — на секрецию инсулина. Десятидневный курс эпиталона у старых обезьян приводил к восстановлению нарушающейся при старении толерантности к глюкозе и динамики уровня инсулина в крови у старых обезьян. Результаты этих исследований показывают перспективность разработки лекарственных препаратов для лечения пациентов, страдающих сахарным диабетом, на основе коротких пептидов.

В целом анализ литературных данных по исследованию изменений эндокринной функции поджелудочной железы в процессе старения позволил прийти к заключению, что с возрастом у человека и животных развиваются выраженные нарушения в характере функционирования поджелудочной железы: понижается чувствительность периферических тканей к инсулину, нарушается толерантность к глюкозе, повышаются базальные уровни глюкозы и инсулина, понижается чувствительность В-клеток островков Лангерганса к глюкозе. В последние десятилетия резко возросла заболеваемость ИНСД. Широко применяемая для лечения ИНСД терапия сульфаниламидами имеет ряд побочных эффектов, включая развитие резистентности к ней после нескольких лет применения. В связи с этим проблема нормализации эндокринной функции поджелудочной железы в стареющем организме, а также поиски нетоксичных и эффективных средств лечения пациентов, страдающих ИНСД и другими заболеваниями поджелудочной железы, приобретают большую актуальность. Таким образом, представленные в литературе данные по морфологическим и функциональным изменениям поджелудочной железы при старении недостаточно информативны. Перспективны иммуногисто-химические методы исследования, которые могут внести решающий вклад в выяснение механизмов развития возрастных изменений в ткани поджелудочной железы. В то же время плохо изученной остается проблема профилактики и терапии пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих заболеваниями поджелудочной железы, включая сахарный диабет 2-го типа. Проблеме апоптоза В-клеток при сахарном диабете посвящено большое количество публикаций, но его механизм на сегодняшний день остается не до конца выясненным. Совсем мало информации по диабету 1-го типа у пожилых людей, что, безусловно, связано с крайне редкой заболеваемостью им среди этой возрастной группы.

Для терапии пожилых лиц, страдающих сахарным диабетом, в последнее время считаются перспективными пептидные препараты на основе GLP-1 и GIP, что показано в ряде экспериментальных исследований. Более детальное изучение возрастных особенностей морфо-функциональных изменений поджелудочной железы, проведение экспериментальных и клинических исследований пептидных препаратов, в том числе пептидных биорегуляторов, могло бы значительно улучшить диагностику заболеваний поджелудочной железы и явиться ключом к созданию нового направления в терапии этих заболеваний, повышению качества и увеличению продолжительности жизни таких больных. Одним из перспективных направлений является биорегулирующая терапия, предполагающая патогенетическое применение пептидных биорегуляторов, в частности пептидов эпифиза (эпиталамина, эпиталона) и поджелудочной железы (панкрагена), а также пептидов, влияющих на микроциркуляцию крови в различных тканях (трипептид Т-38). Для оценки перспективности клинического изучения пептидных биорегуляторов требуются исследования эффективности данных препаратов в адекватных экспериментальных моделях, чему и посвящена настоящая лекция.


Оцените статью: (7 голосов)
3.43 5 7
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.