Вазоактивные пептиды плаценты

фото Вазоактивные пептиды плаценты
В условиях отсутствия иннервации сосудов плацентарно-пуповинного кровотока особый интерес вызывают местные гуморальные факторы, обеспечивающие, кроме морфофункциональных предпосылок, низкий уровень сосудистого сопротивления. В последние годы стало ясно, что автономный контроль плацентарно-плодового кровотока обеспечивается конкурирующим влиянием вазодилататоров, вырабатываемых местно, в плаценте и в органах плода. Среди местных вазодилататоров наибольшая роль отводится эндотелиальному пептиду — радикалу окиси азота (NO) и простацикли-ну — продукту циклооксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты. Среди вазоконстрикторов наибольшее значение имеют: 1) тромбоксан А2, продуцируемый тромбоцитами в просвете пупочных сосудов; 2) ангиотензин II, синтезируемый в фетальных почках; и 3) эндотелии I, продуцируемый локально в плаценте.

Тромбоксан А2 иммуноморфологически выявляется в клетках Кащенко — Гофбауэра и в фибробластах в составе плаценты и плодных оболочек, но главным образом в эндотелии капилляров, что выдвигает данную биосубстанцию в качестве основного фактора для локальной регуляции кровотока и гемостаза в капиллярном звене плаценты.


Эндотелии вовлечен в процессы быстрой стимуляции секреторных ответов, включая синтез гонадотропин-рилизинг гормона, окситоцина, вазопрессина, ростовых факторов и других биологически активных молекул. С другой стороны, эндотелии обладает ингибиторной активностью на активность пролактина, прогестерона и синтез ренина. ЕТ-1 выявляется в миометрии только у беременных женщин, а также в децидуальных клетках. Иммуногистохимическая верификация локализации ЕТ-1 в доношенной плаценте человека указывает на присутствие пептида в эндотелии сосудов и СТБ ворсин плаценты. ЕТ-1 обнаружен также во вневорсинчатом ЦТБ и базальной пластинке. Рецепторы к эндотелину обнаружены в венах и артериях хориальной пластинки и плацентарных септ, венах стволовых ворсин, кровеносных сосудах и дистальных отделах ворсинчатого древа и децидуальных клетках. В зрелой плаценте специфические сайты связывания найдены не только в гладкой мускулатуре сосудов стволовых ворсин, но также в мембранах культивированных клеток трофобласта. Рецепторы к ЕТ-1 наблюдали в 95% клеток: ЦТБ, трофобластических агрегатах и СТБ. В последующих исследованиях было показано, что число рецепторов прогрессивно уменьшается в течение беременности.

Эндотелины стимулируют синтез пролактина и гормона роста клетками гипофиза и ингибируют продукцию пролактина в децидуальных клетках человека.


Компоненты системы «ренин-ангиотензин» (RAS), являющиеся частью нейроэндокринной системы, были обнаружены во многих тканях, в том числе и в плаценте человека. Ангиотензин-пептиды выполняют функцию вазоконстрикторов в маточно-плацентарной кровеносной системе, регулируют маточно-плацентарные взаимодействия путем аутокринного, паракринного и эндокринного сигналинга. Плацентарная RAS может регулировать клеточный рост, дифференцировку и даже внутриклеточное действие ангиотензина. Основными компонентами RAS являются: ренин, проренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), рецепторы ангиотензина и ангиотензиноген (субстрат ренина). mRNA ренина присутствует в децидуальных клетках, включая стромальные и макрофаги. Экспрессия ренина в макрофагах и окружающих их клетках децидуальной оболочки предполагает роль ироренина и/или ангиотензина в локальном воспалительном ответе и функции хемокинов. Более 90% синтезированного децидуальными клетками ренина находятся в форме проренина.

Хроматографические и биохимические исследования показали, что более 95% ренина, присутствующего в плаценте, является проренином.


В хорионе синтезируется наибольшее количество молекул ренина по сравнению с амнионом, децидуальной оболочкой и остальной частью плаценты. В исследованиях клеток хориона, полученных от плодов мужского пола, было показано, что хориальные клетки, продуцирующие ренин, имеют мужской кариотип, что подтверждает плодовое происхождение этих клеток. Экспрессия гена проренина осуществляется посредством цАМФ, различных гормонов и пептидов (релаксин, эндотелии, ХГЧ), аминов (эпинефрин, норэпинефрин) и других биологически активных молекул. Ингибиторами проренина являются ангиотензин, эндотоксин и цитокины (TNF-a и IL-1J3). В регуляции продукции проренина задействован также эндотелии-1. Согласно литературным данным, ангиотензиноген, семейство ангиотензинов и их рецепторы были обнаружены в хориальной части плаценты. Активация рецепторов к ангиотензинам связана с процессами роста, апоптоза и дифференцировки. Ангиотензин-конвертированный фермент присутствует в плаценте в течение всего срока беременности и локализуется в микроворсинках СТБ. Большая часть рецепторов к ангиотензиновым молекулам находится на базолатеральной плазматической мембране СТБ. Фармакологические исследования показали, что воздействие на рецепторы к ангиотензинам стимулирует синтез ПЛ и эстрадиола, возможно также, что ангиотензин стимулирует ароматазную активность.

Оксид азота (NO) является продуктом каталитического действия фермента NO-синтазы (NOS) на L-аргинин. Существуют три различные изоформы NO-синтазы. Две из них (тип I, или нейральная, nNOS, и тип III, или эндотелиальная, eNOS) экспрессируются в различных тканях, экспрессия третьей изоформы (тип III, или индуцибельная, iNOS) может индуцироваться цитокинами или другими агентами. Каждая из этих изоформ NOS играет определенную роль в процессе беременности и родов. Оксид азота и NO-синтаза оказывают релаксирующий эффект на гладкую мускулатуру матки, что, возможно, поддерживает состояние покоя матки в процессе беременности; регулируют маточно-плацентарный кровоток; действуют в качестве иммуносупрессоров и вовлечены в процесс регуляции родов. Вместе с эндотелином оксид азота воздействует на активность миометрия аутокринным или паракринным способом посредством простагландинов, окситоцина и других гормонов. В экспериментах на мышах показано регуляторное действие N0 на эндометрий при имплантации.

В плаценте человека NO-синтаза определяется уже на начальных стадиях формирования трофобласта и сохраняет свою активность вплоть до наступления родов. Однако наивысшая активность NOS наблюдается на ранних сроках беременности. При этом активность NOS в ворсинчатом хориона в 2-4 раза выше, чем в материнской части плаценты, и в 20-28 раз выше, чем в миометрии. В первом триместре беременности иммунопозитивное окрашивание на eNOS выявляется как в цито-, так и в синцитиотрофобласте, а также в колоннах клеток якорных ворсин. В зрелой плаценте человека позитивное иммуногистохимическое окрашивание eNOS наблюдается в СТБ, в эндотелии сосудов стволовых ворсин, но отсутствует в ЦТБ, строме и эндотелии капилляров терминальных ворсин. Показано участие эндотелиальной NO-синтазы в процессах регуляции дифференцировки ЦТБ в СТБ. Помимо вышеперечисленных функций eNOS участвует в защите плаценты от вредного воздействия свободных радикалов. Kay et al. проводили иммуногистохимическое исследование экспрессии eNOS после воздействия на плаценту этанола. В результате экспрессия eNOS в СТБ увеличилась в 2,5-3 раза по сравнению с контролем. Авторы делают выводы, что воздействие на плаценту этанола индуцирует стресс, что, в свою очередь, приводит к увеличению синтеза NO, который поглощает свободные радикалы. С увеличением потребностей в оксиде азота в плаценте возрастает и количество фермента — eNOS, необходимой для его синтеза.

Li и Zhu впервые обнаружили, что синтез NO участвует в регуляции программы эмбрионального развития и тератогенеза человека, а индуцибельная NO-синтаза (iNOS) служит эффективным биомаркером в тератологических исследованиях. Высокодифференцированный синцитиальный трофобласт содержит больше молекул mRNA iNOS, чем клеточный ЦТБ. В отличие от eNOS iNOS экспрессируется также в стромальных макрофагах — клетках Кащенко — Гофбауэра — и, возможно, играет роль в супрессии материнского ответа. NO-синтаза I типа (nNOS) также синтезируется в цитоплазме клеток трофобласта человека и участвует в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки этих клеток. NO ингибируег секрецию кортикотропного рилизинг-гормона (CRH). Общий источник синтеза ХГЧ и NO дает основания предполагать, что увеличение концентрации NO стимулирует синцитий к секреции ХГЧ. Таким образом, плацента и, в частности, ворсинчатый хорион, являются главным источником синтеза NO во время беременности.

Проведенные нами иммуногистохимические исследования показали, что СТБ, синцитиокапиллярные мембраны, эндотелий капилляров ворсин давали иммунопозитивную реакцию с антителами к эндотелиальной NO-синтазе. Особенно сильная экспрессия eNOS наблюдалась в СТБ, что свидетельствует об участии трофобласта в контроле и поддержании низкого сосудистого сопротивления в системе плацентарно-плодового кровообращения. Наименее выраженная экспрессия этого маркера наблюдалась в плацентах беременных 1-й группы; оптическая плотность (0,18 ±0,02 у. е.); площадь экспрессии (4,56±0,08%) eNOS в этой группе значительно ниже, чем во 2-й группе (0,37 ±0,04 у. е. и 7,4 ±0,01% соответственно). Оптическая плотность eNOS прогрессивно уменьшается с увеличением возраста беременной (у женщин 3-, 4- и 5-групп) (р< 0,05).
Площадь экспрессии eNOS в этих группах также достоверно меньше, чем у женщин нормального репродуктивного возраста (р< 0,05). У юных первородящих и у беременных старше 29 лет наблюдается снижение функциональной активности NO-синтазы в ворсинчатом хорионе.

Мелатонин — один из гормонов диффузной нейроэндокринной системы, обладающий вазоактивными свойствами. В литературе имеются предположения о наличии мелатонин-продуцирующих клеток в плаценте. Мелатонин свободно и быстро проникает через многие мор-фофизиологические барьеры, в том числе и через плаценту, и входит в кровоток плода, передавая, таким образом, информацию о циркадных и сезонных ритмах потомству. Передача фотопериодической информации от матери к плоду может являться частью адаптивной системы. Начиная с ранних стадий развития плода человека в его центральных и периферических тканях, а также в плаценте присутствует множество рецепторов к мелатонину. Мелатонин-связывающий рецептор (Mel-la) локализован в плаценте крысы на 19-й день беременности в губчатом трофобласте и гиганских клетках трофобласта. В мозге у зародышей крыс мелатонин-связывающие рецепторы впервые были найдены на 15-й день внутриутробного развития. В пользу предположения о возможной секреции мелатонина в тканях плаценты может служить факт обнаружения рецепторов к серотонину в плаценте мыши.

В культуре клеток млекопитающих мелатонин стимулирует секрецию прогестерона и оказывает ингибирующий эффект на оксигоцин, вазопрессин и цАМФ и стимулирует выход цГМФ. Рецептор к мелатонину (Mel-la) играет регуляторную роль в экспрессии плацентарного лактогена (PL-II) на поздних сроках беременности в плаценте у крыс. Мелатонин действует как ингибитор простагландин-синтетазы, уменьшая сокращения матки. В настоящее время убедительно показано, что мелатонин охраняет плаценту от повреждений свободными радикалами, увеличивая активность антиоксидантных ферментов. Так, например, эндогенный мелатонин увеличивает активность глутатионпероксидазы в хорионе. В этой связи предлагается использовать мелатонин как маркер различных патологических состояний беременных: преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода и гипоксии плода. Риск рождения ребенка с патологией увеличивается у женщин с высокой циркадной секрецией мелатонина, т. е. с преобладанием димеров мелатонина и высокой активностью конвертазы прогормона 1 (РС1). Кроме того, мелатонин путем воздействия на концентрацию АКТГ и p-эндорфина и их относительного соотношения может оказывать стимулирующее или супрессивное действие на иммунную систему, тем самым подтверждая свое иммуномодулирующее действие.

Экспрессия мелатонина была выявлена во всех структурных элементах ворсинчатого хориона: СТБ, синцитиокапиллярных мембранах, синцитиальных почках и узлах, единичных клетках стромы и эндотелии сосудов. Площадь экспрессии мелатонина в 1-, 3-, 4-й и 5-й группах была достоверно меньше, чем во 2-й группе — группе сравнения (р<0,05). Так, у юных рожениц величина площади экспрессии мелатонина составила 0,39 + 0,01%, что в 17,7 раза меньше, чем во 2-й группе. У женщин 29-35-летнего возраста площадь экспрессии мелатонина почти в 2 раза меньше (3,78 ± 0,04), чем у женщин нормального репродуктивного возраста (6,89 ±0,02). С увеличением возраста площадь экспрессии мелатонина уменьшается. Между возрастом матери и значениями площади экспрессии мелатонина выявлена положительная корреляция (k = 0,06). Оптическая плотность мелатонина достигает максимального значения во 2-й группе (0,34 ±0,01 у. е.), у женщин старше 36 лет (4-я и 5-я группа) наблюдается достоверное снижение этого показателя (р<0,05). Мелатонин и оксид азота (NO), способные к свободному прохождению через трофобласт, могут играть решающую роль в синхронизации эмбриогенеза и внутриутробного развития плода.

Таким образом, свободно проникая через плаценту от матери к плоду, мелатонин играет важную роль в поддержании гомеостаза в системе «мать—плацента—плод». Об уменьшении гормональной активности плаценты с возрастом матери свидетельствуют обнаруженное нами снижение экспрессии мелатонина и пролактина у женщин моложе и старше 18-28 лет. На основании анализа данных статистического анализа экспрессии гормонов и морфофункционального состояния плаценты можно сделать вывод, что прогрессивное уменьшение показателей экспрессии гормонов с возрастом матери сопровождается увеличением частоты и степени тяжести плацентарной недостаточности. Самая низкая степень экспрессии изучаемых гормонов выявлена в группе женщин старше 40 лет. В 80% плацент данной группы была отмечена хроническая плацентарная недостаточность с острым расстройством кровообращения. Известно, что нарушение гемодинамики в плаценте приводит к значительному уменьшению кровоснабжения, нарушениям микроциркуляции, ишемии соответствующего участка ткани и дегенеративным процессам. Логично предположить, что в результате этих процессов происходит функциональное «выключение» каких-то участков в плаценте, и, соответственно, уменьшение площади обмена между плодовыми и материнскими тканями. Возможно, что наблюдаемое нами снижение экспрессии гормонов является следствием таких изменений.


Оцените статью: (14 голосов)
4 5 14

Cтатьи из раздела Геронтология:


"Старение" и плацентарная недостаточность: нейроиммунноэндокринные механизмы
NO-синтаза
Вазоактивные пептиды
Гормоны и сигнальные молекулы как маркеры патологических состояний беременности
Кортикостероидный рилизинг-фактор
Маркеры апоптоза и клеточной пролиферации
Мелатонин
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.