Пептидные тимомиметики и нейроиммуноэндокринная регуляция

фото Пептидные тимомиметики и нейроиммуноэндокринная регуляция
К гормонам тимуса функционально близки другие биологически активные пептидные факторы, которые были обнаружены в экстрактах тимуса. Часть этих факторов относится к группе цитомединов, описанной В. X. Хавинсоном и В. Г. Морозовым в начале 70-х гг. прошлого века (термин введен в 1981 г.). Цитомедины представляют собой щелочные полипептиды с молекулярной массой менее 10 кД. Спектр цитомединов в разных органах оказался различным. Комплекс цитомединов, выделенный из тимуса, был назван тималином. Описаны его многочисленные эффекты, сходные с эффектами гормонов тимуса, а также ряд дополнительных свойств, например способность ингибировать перекисное окисление липидов. Это послужило основанием для использования тималина в качестве иммунокорригирующего препарата. Вероятнее всего, основной механизм действия цитомедина является рецепторным, однако допускаются иные способы их воздействия на клетку (например, через ионные каналы).

То обстоятельство, что цитомедины проявляют максимальную активность в отношении тех органов, из которых они выделены, свидетельствует об их участии в регуляторных процессах, в норме осуществляющихся в органах.


Впервые тканеспецифические комплексы пептидов, регулирующие межклеточные взаимодействия и клеточный гомеостаз, были выделены из тканей животных в 1971 г. В. Г. Морозовым и В. X. Хавинсоном. Впоследствии было показано, что они играют важную роль в регуляции клеточного иммунитета, процессов воспаления и регенерации. Важное теоретическое и практическое значение имеют результаты, на основании которых выдвинуто предположение, что источником образования тканеспецифических пептидных тимомиметиков является тимус и другие клетки, продуцирующие такие пептиды в ходе ограниченного протеолиза из белков-предшественников (цитокинов, ростовых и тимусных факторов, иммуноглобулинов и других белков) в непосредственной близости от рецепторов Т-лимфоцитов. Это позволяет организму осуществлять тимомиметическую регуляцию в поврежденных тканях вне прямой зависимости от функции тимуса. Механизм действия пептидных тимомиметиков связан с поддержанием определенного соотношения популяционного состава Т-лимфоцитов, находящихся на разных стадиях развития.

В тимусе обнаружен ряд активных пептидов, формирующихся, очевидно, в результате процессинга более крупных молекул, возможно, обладающих иной функцией.


В качестве прототипа таких молекул может быть приведен al-тимозин, являющийся продуктом процессинга молекулы протимозина а. Однако в тимусе обнаруживаются молекулы значительно меньшего размера, чем al-тимозин. Наиболее полно изучен дипептид Glu-Trp, получивший название тимоген и широко используемый в клинической практике в качество иммуномодулятора. Первоначально он был выделен из экстрактов тимуса; в настоящее время используется синтетический дипептид. Спектр биологических эффектов тимогена также напоминает проявления активности гормонов тимуса. Их основой является способность восстанавливать сниженные функции Т-лимфоцитов. Однако тимоген, в большей степени, чем гормоны тимуса, действует на другие клетки. Он стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, секреторную функцию моноцитов/макрофагов, а также бактерицидную активность как макрофагов, так и нейтрофилов. Известна способность тимогена стимулировать гемопоэз и противовоспалительное действие.

Основным представителем пептидных тимомиметиков является дипептид вилон (Lys-Glu), который был обнаружен в составе тималина, а затем синтезирован.


Димерная последовательность, свойственная вилону, определяется во многих цитокинах и пептидных гормонах, таких как IL-ip, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, интерферон a, спленин, спленопентин (SP-5), тимозин al, тимозины p4, p7-pl4, тимопоэтин I, тимопоэтин II, мотилин, паратиреоидный гормон, соматолиберин. Подобно тимогену, он способствует восстановлению подавленной функции Т-лимфоцитов, а также макрофагов, стимулирует выработку цитокинов, в том числе интерферонов, стимулирует регенерацию тканей, в том числе в облученном организме. Вилон обладает свойствами геропротектора: он увеличивает продолжительность жизни животных. Вилон ингибирует апоптоз и тем самым оказывает влияние на баланс клеточной гибели и пролиферации. При изучении иммуномодулирующих свойств вилона было установлено, что этот пептид стимулирует клеточный иммунитет и неспецифическую резистентность организма, а также оказывает стимулирующее действие на макрофаги и нейтрофилы.

Механизм действия вилона связан с его активирующим влиянием на Т-клетки, что, вероятно, способствует распознаванию комплекса пептидного эпитопа с молекулой главного комплекса гистосовместимости, расположенной на поверхности макрофагов. В свою очередь активированные макрофаги, продуцируя IL-1, а также IL-6, TNFa, оказывают влияние на различные стадии активации Т-лимфоцитов. Ведущая роль, вероятно, принадлежит IL-1, способствующему индукции синтеза IL-2 и IL-4 и усилению экспрессии их рецепторов на мембранах активированных клеток, приводящей к развитию плейотропного ответа с участием нескольких субпопуляций клеток иммунной системы и оказывающей регулирующее влияние на развитие местных воспалительных реакций. При изучении влияния вилона на гуморальный иммунный ответ у мышей, иммунизированных эритроцитами барана, установлено, что препарат в дозе 100 мкг/кг стимулирует образование антителообразующих клеток в селезенке животных.

Исходя из полученных результатов, возникло предположение, что вилон в дозе 100 мкг/кг стимулирует В-лимфоциты и экспрессию рецепторов преимущественно IgM-класса, а также способствует фиксации комплексов антиген-антитело на поверхности фолликулярных ДК. В опытах in vitro вилон в концентрациях от 10 нг/л до 100 мкг/л вызывал повышение содержания внутриклеточного Са2+ в тимоцитах и макрофагах, что является одним из механизмов активации клеток. Еще одним пептидом, полученным путем направленного химического синтеза на основании аминокислотного анализа комплексного препарата эпифиза — эпиталамина, является тетрапептид эпиталон (Ala-Glu-Asp-Gly). Были проведены исследования по изучению влияния эпиталона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни у мышей-самок линии СВА, которым в возрасте 6 месяцев начинали вводить исследуемый пептид подкожно в дозе 0,1 мкг ежемесячно курсами по 5 дней вплоть до гибели животных. Эти исследования показали, что динамика выживаемости животных не различалась в контрольной и подопытной группах до возраста 19 месяцев, начиная с которого наблюдалось отчетливое уменьшение смертности под влиянием эпиталона. Было показано, что средняя продолжительность жизни мышей под влиянием эпиталона увеличилась на 1,5 месяца (р<0,05) по сравнению с контролем, тогда как максимальная продолжительность жизни — на 10 месяцев. Известно, что применение эпиталона снижало частоту развития спонтанных опухолей в 1,7 раза и их множественность — в 1,8 раза.

Также были проведены исследования по изучению действия эпиталона на свободнорадикальные процессы у мышей, которым вводили препарат в течение 1 месяца. Введение эпиталона снижало скорость образования активных форм кислорода в сыворотке крови и головном мозге мышей. Наряду с этим снижалась интенсивность процессов перекисного окисления липидов в ткани мозга и печени. Таким образом, длительное применение эпиталона улучшало показатели антиоксидантной защиты организма. Эксперименты по изучению влияния эпиталона на продукцию мелатонина у старых животных показали направленное действие пептида на продукцию мелатонина — гормона, являющегося ключевым регулятором биологических ритмов, что, возможно, обусловлено модулирующим действием эпиталона на снижающуюся при старении функцию эпифиза. Зарегистрирован стимулирующий эффект эпиталона на содержание мелатонина в периферической крови у старых обезьян. Несмотря на предпринятые исследования, биологические эффекты и механизмы действия вилона и эпиталона остаются не до конца выясненными. Последующие разделы посвящены выяснению механизмов действия вилона и эпиталона на эпителиальные и лимфоидные клетки тимуса в процессе их дифференцировки и старения.


Оцените статью: (13 голосов)
4.31 5 13

Cтатьи из раздела Геронтология:


Методология исследования тимуса человека и животных при старении
Нейроиммуноэндокринная регуляция пролиферативной активности тимоцитов человека
Пептидергическая геропротекция тимуса при преждевременном старении
Пептидергическая регуляция функций периферических Т-лимфоцитов
Пептидергическая регуляция функций тимоцитов
Пептидергическая регуляция функций эпителиальных клеток тимуса
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.