Старение тимуса

Старение характеризуется целым комплексом изменений, связанных с ослаблением функций организма, снижением способности приспосабливаться к изменениям окружающей среды, прогрессивным нарастанием патологических сдвигов и вероятности наступления смерти. Относительно причин старения не существует единого мнения. Предложено большое количество теорий старения, но ни одна из них не может объяснить все известные факты. Считается, что старение связано с накоплением метаболических повреждений в тканях организма и что на скорость этого накопления могут влиять как генетические изменения, так и факторы окружающей среды. Однако остается невыясненным, имеются ли у живого организма механизмы, с помощью которых можно репарировать повреждения, обусловленные воздействием внутренних и внешних причин и вызывающие старение, либо противодействовать их повреждающему влиянию.

Согласно современным концепциям, в биогеронтологии состояние функций иммунной и эндокринной систем во многом определяет темп развития возрастной патологии, а также продолжительность жизни организма. Особую роль во взаимодействии этих систем выполняют тимус и пинеальная железа (эпифиз).


Возрастная инволюция тимуса характеризуется наиболее выраженными (по сравнению с другими органами) изменениями, имеющими сходные черты у различных представителей млекопитающих. Этот процесс начинается очень рано — в течение первого года жизни, а по некоторым данным, еще и до рождения. Относительная масса тимуса к моменту рождения максимальна, затем она постепенно уменьшается за счет опережающего роста общей массы тела.

При этом абсолютная масса тимуса растет, достигая максимума ко времени полового созревания. С этого момента масса тимуса уменьшается экспоненциально, причем в большей степени за счет коркового слоя и в меньшей — мозгового, с замещением лимфоидной ткани соединительной и жировой тканями. Позже начинается постепенное снижение веса, клеточности и секреторной активности этого органа, ускоряющееся после достижения периода полового созревания. Возрастные изменения тимуса зависят не столько от качества клеток-предшественников, поступающих в него из костного мозга, сколько от состояния клеток микроокружения тимуса. Имеются данные о том, что замещение паренхимы тимуса жировой тканью представляет собой непрерывный процесс, достигающий максимума у людей в возрасте около 50 лет и более уже не прогрессирующий.


При этом исчезают тельца Гассаля, нарушается правильное расположение эпителиальных клеток, уменьшается общее число лимфоцитов, накапливаются содержащие различные включения и обломки клеток, макрофаги, плазматические и тучные клетки. Однако есть сведения о том, что количество соединительной ткани в тимусе может не снижаться после достижения 30-летнего возраста.

Наибольшие морфологические изменения регистрируются в эпителиальном компартменте, замещающемся жировой тканью. Хотя численность ТЭК изменяется мало, они подвергаются качественным изменениям: ослабляется экспрессия молекул МНС II класса и других функционально важных мембранных молекул, снижается секреторная активность. Позже ТЭК подвергаются дегенерации. С возрастом в тимусе значительно уменьшается число дендритных клеток. Однако наиболее ярко возрастные изменения проявляются в уменьшении числа тимоцитов. Оно вызвано ослаблением способности стромы тимуса (прежде всего ТЭК) привлекать костномозговые клетки-предшественники, обеспечивать их дифференцировку, пролиферацию, поддерживать выживаемость. К периоду полового созревания число тимоцитов снижается в 8 раз по сравнению с 3-летним возрастом.


К 60 годам в тимусе сохраняются единичные островки лимфоидных клеток. Тем не менее активность тимуса сохраняется до конца жизни, что выражается в продолжающейся эмиграции новых Т-клеток из тимуса и секреции тимических гормонов: недавние эмигранты из тимуса и тимический гормон тимулин присутствуют в циркуляции в возрасте 80 лет. Путем экстраполяции установлен условный срок полного прекращения функционирования тимуса у человека — 120 лет.

При изучении ультраструктуры тимического микроокружения у старых мышей с помощью электронной микроскопии обнаруживали клеточные повреждения, оказывавшие со временем все большее влияние на строму тимуса. У мышей в возрасте 18-20 месяцев наблюдалось исчезновение органной архитектуры и резкое снижение количества лимфоцитов. Отмечена потеря клеточной целостности микроокружения с лизисом клеточных мембран и формированием большого и просветленного цитоплазматического слоя, захватывающего немногие остающиеся лимфоциты. Многочисленные липидные включения, окружающие оставшиеся эпителиальные клетки, группируются в округлые образования и/или граничат с полостями, которые также присутствуют в тимусах старых мышей.


Поскольку тимическое микроокружение играет важную роль в обучении и функциональном использовании Т-клеток, можно предположить, что повреждения мембран, нарушение целостности клеточного микроокружения и дисфункция Т-клеток коррелируют между собой. Возможно, возрастная атрофия тимуса представляет собой результат возрастного снижения выработки IL-7 эпителиальными клетками тимуса.

Факторы, внешние по отношению к оси «костный мозг — тимус», могут также играть важную роль в тимусной атрофии. Зависимость последней от полового созревания — пример влияния многочисленных гормональных изменений, происходящих в это время. Основной орган, который изменяется в течение полового созревания, — гипофиз, его удаление ведет к атрофии тимуса. Имплантация эпителиальной клетки линии GH3 из гипофиза в тимус ведет к реверсии тимусной инволюции у старых крыс. Этот эффект может быть обусловлен продукцией клетками линии GH3 гормона роста, поскольку мутанты Snell-Bagg — карлики, испытывающие недостаток в гормоне роста, рождаются, имея тимус, размеры которого меньше нормальных, к тому же тимус у них рано атрофируется. Показано, что ген Klotho кодирует белок, который вызывает атрофию тимуса. Этот белок имеет гомологию с ферментом В-глюкозидазой. Дефект гена Klotho обусловливает сокращение продолжительность жизни мышей — они нормально растут до 3-4 недель, но в 8-9 недель умирают. Тимус таких мышей развивается сначала нормально, но после 6-недельного возраста подвергается атрофии.

С возрастом изменяется ультраструктура секреторных эпителиальных клеток и лимфоцитов. Падает уровень тимусных гормонов в крови, оказывающих выраженное влияние на развитие и функционирование Т- и, в некоторой степени, В-лимфоцитов, а также на различные виды иммунологических реакций. С 20-летнего возраста в сыворотке человека начинается постепенное снижение тимического сывороточного фактора, завершающееся полным его исчезновением к 50-60 годам. В отличие от этого уровень тимозина-al и тимопоэтина, по-видимому, снижается значительно раньше; этот процесс начинается с 10-летнего возраста. Необходимо отметить, что функциональная инволюция тимуса начинается раньше, чем определяемая морфологическими изменениями.

Было показано, что введение мышам антител к IL-7 приводит к истощению тимуса, сходному с возрастным. Поскольку установлено, что концентрация IL-7 в тимусе уменьшается с возрастом, предполагается, что существует связь между низким уровнем IL-7 и возрастной атрофией тимуса. Добавление IL-7 оказывало сильное влияние на массу тимуса и общее количество тимоцитов. Через 5 суток после курса инъекций масса тимуса значительно возрастала, а общее число тимоцитов удваивалось. Число CD4+CD8+ тимоцитов возрастало при этом почти в 2 раза. Изменение массы тимуса и общего числа клеток сохранялось даже через 6 недель после прекращения введения IL-7. Стимулирование тимопоэза введением IL-7 требует непрерывного поддержания высокого уровня этого цитокина. Таким образом, IL-7 может препятствовать инволюции тимуса.

Функции тимуса снижаются или утрачиваются в следующей последовательности: репопуляция Т-зависимых участков лимфоузлов; поступление в селезенку Т-клеток, отвечающих на ФГА и КонА; формирование хелперной активности Т-клеток селезенки; становление реактивности клеток селезенки в отношении аллогенных лимфоцитов. Тимус и Т-клетки являются важнейшей мишенью действия ионизирующей радиации на иммунную систему. Уже то обстоятельство, что радиация способна включить реаранжировку Vp-генов в клетках тимуса, но не вне его, свидетельствует об особой роли тимуса в качестве мишени системного действия радиации. В то же время пока не удалось обнаружить признаки, указывающие на влияние ионизирующей радиации на селекцию клонов тимоцитов, хотя ее основой служат дифференцировка и апоптоз клеток — процессы, которые могут быть вызваны или модифицированы ионизирующим излучением. Именно в отношении тимоцитов, Т-клеток и опосредуемых ими реакций чаще всего проявляются стимулирующие эффекты радиации.

Имеются данные о влиянии ионизирующего излучения на экспрессию мембранных молекул клеток стромы и эпителиального ретикулума тимуса. Массовая гибель лимфоидных клеток тимуса под влиянием облучения сопровождается их быстрой регенерацией, причем состав тимоцитов в начальный период регенерации отличается от такового в стабильном тимусе: в начальном периоде регенерации преобладают тимоциты, несущие TCR уб-типа. Это объясняется вовлечением в процесс пролиферации радиорезистентных клеток-предшественников, сохраняющихся в тимусе и дифференцирующихся преимущественно в уб-клетки. Последнее может быть связано с изменениями тимусного микроокружения, индуцированными действием радиации. Имеются сведения об активации клеток тимусного ретикулума, что проявляется в усилении экспрессии мембранных антигенов на поверхности эпителиальных клеток тимуса и появлении в эпителиальных клетках коры тимуса через 2-16 суток после облучения маркеров, свойственных эмбриональным клеткам тимусного эпителия, в том числе цитокератина 19.

В отдаленные сроки после облучения в высоких дозах наблюдается противоположная тенденция. На эпителиальных клетках тимуса, облученного в дозах 10-25 Гр и пересаженного бестимусным мышам nude, ослабляется экспрессия молекул МНС II класса и ICAM-1 (при дозе 10 Гр — через 7 недель, при дозе 25 Гр — через 3 недели), что коррелирует с ослаблением развития в трансплантате Т-клеток (CD4-CD8+, CD4+CD8-, CD4-CD8+) и накоплением их предшественников (CD4-CD8-). По-видимому, эти изменения могут лежать в основе старения тимуса, индуцированного радиацией. Известно, что с возрастом часть полномочий тимуса передается тимус-зависимому звену периферического отдела иммунной системы. При этом усиливается периферическая экспансия Т-лимфоцитов, в результате которой сужается антиген-распознающий репертуар популяции Т-клеток и накапливаются лимфоциты с признаками клеток памяти, которые экспрессируют CD45RO.

Сходный процесс регистрируется после облучения тимэктомированных мышей и пересадки им сингенных клеток костного мозга, лишенных Т-клеток или, наоборот, содержащих их. В первом случае стимулируется дифференцировка Т-клеток в периферическом отделе иммунной системы с образованием клеток фенотипа TCR-CD3+CD8+. Во втором случае Т-лимфоциты, введенные в состав клеткого костного мозга, размножаются на периферии. В обоих случаях преобладают Т-клетки, несущие CD45RO и рецептор для IL-2. С другой стороны, тимус может оказаться источником некоторых отрицательных эффектов радиации. Так, тимэктомия предотвращает реализацию некоторых ранних проявлений лучевого поражения иммунной системы, а присутствие тимуса в поздние сроки может способствовать ускорению процесса старения иммунной системы. Таким образом, действие ионизирующей радиации на тимус-зависимое звено иммунной системы складывается из ее непосредственного влияния на Т-клетки и опосредованного действия через строму тимуса, активность которой в ранние сроки после облучения может повышаться, а в более поздние сроки, как правило, подавляется, что сопровождается ускоренной передачей полномочий тимуса периферическому отделу иммунной системы и распространением на него проявлений «иммунологического старения».


Оцените статью: (12 голосов)
3.5 5 12
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.