Нейроэндокринная регуляция функционирования тимуса

фото Нейроэндокринная регуляция функционирования тимуса
Квинтэссенцией оценки роли тимуса в регуляции гомеостаза может служить образное выражение академика РАМН В. В. Серова: «тимус стоит на перекрестке иммунной и эндокринной систем регуляции». На тесное взаимодействие нейроэндокринной и иммунной систем исследователи обратили внимание лишь в середине XX столетия. Эти взаимодействия осуществляются непосредственно через нервные окончания, иннервирующие костный мозг и вилочковую железу, а также опосредованно — через гормоны местного и дистального действия. Эти взаимодействия были установлены, по-видимому, так поздно потому, что дисфункции иммунной системы проявляются скорее в тонких биохимических сдвигах, чем в морфологических изменениях. Установлено, что некоторые опухолевые клетки способны экспрессировать тимусные гормоноподобные молекулы, в связи с чем регистрируется повышение уровня различных тимусных гормонов при опухолевом росте.

При различных изменениях гомеостаза следствием активации Т-лимфоцитов в ответ на митоген in vitro могут быть как пролиферация, так и апоптоз, причем выбор между этими формами реагирования производится, по всей видимости, на уровне индивидуальной клетки.


В поздние сроки ответа на митоген вероятность апоптоза повышается. Было показано, что в культуре мононуклеаров здоровых людей в ответ на стимуляцию ФГА, наряду с пролиферативной реакцией, регистрируется усиление апоптоза клеток. Между интенсивностью пролиферации и апоптоза при действии митогена существует обратная зависимость, что позволяет рассматривать эти реакции как альтернативные формы ответа клеток на стимуляцию. Ответ Т-лимфоцитов в виде апоптоза достигает максимума позже, чем пролифера-тивный ответ. На высоте пролиферативного ответа усиливается эффективность индукции активационного апоптоза при действии дополнительных факторов.

Пролиферативный и апоптотический ответы Т-клеток на стимуляцию различаются по характеру зависимости от концентрации митогена; высокие дозы митогена способствуют более раннему проявлению апоптоза активированных клеток. Являясь одновременно органом иммунной и эндокринной систем, тимус служит важным источником гормонов и плацдармом для их действия. В тимусе содержатся клетки-мишени практически всех известных гормонов и нейропептидов. Многие из этих субстанций он вырабатывает, причем не только для «внутреннего употребления», но и (в случае «тимусных гормонов») на «экспорт».


При этом известно, что эпителиальные клетки тимуса способны секретировать такие регуляторные пептиды, как АКТГ, эндорфины, энкефалины, тиреотропин, пролактин, гонадотропины и др. Это обстоятельство позволяет рассматривать тимус не только как иммунный, но и как эндокринный орган. Именно этим гормонам и другим нейропептидам отводится в последнее время большая роль в гомео-статической функции тимуса.

Пептидные гормоны можно рассматривать как модуляторы функционирования Т-лимфоцитов и эпителиальных клеток, которые осуществляют свое регуляторное действие, воздействуя на индуктор дифференцировки тимоцита — тимулин, что дает основание предположить строгий гормональный контроль всех основных событий, совершающихся в тимусе. Тимозины и тимопоэтины способствуют дифференцировке Т-лимфоцитов и появлению специфических рецепторов в их клеточной мембране. Эти пептиды стимулируют выработку многих лимфокинов и продукцию иммуноглобулинов. Ниже более подробно анализируется роль отдельных молекул в нейроиммуноэндокринной регуляции функционирования тимуса. Глюкокортикоиды (ГК) являются основными эффекторными факторами, обусловливающими влияние эндокринной системы на иммунную систему.


Общеизвестно тимолитическое действие ГК, хуже изучены другие эффекты этих гормонов, в частности их влияние на развитие тимуса и дифференцировку Т-лимфоцитов. Тимоциты экспрессируют рецепторы ГК в ядре и цитоплазме. Число рецепторов ГК больше у незрелых тимоцитов, хотя сродство, кинетические характеристики и сопсобность к транслокации из цитоплазмы в ядро не отличаются у незрелых и зрелых Т-клеток. Рецепторы ГК экспрессируют также ТЭК. У крыс рецепторы для ГК появляются на 14-е сутки эмбрионального развития; в эмбриональном периоде уровень их экспрессии выше, чем в постанатальном период; с возрастом он продолжает снижаться.

Основным источником ГК для тимуса является кора надпочечников. Однако установлено, что по крайней мере некоторые ГК (прегненолон и дезоксикортикостерон) продуцируются в самом тимусе. Их синтез находится под контролем тех же факторов, что и образование ГК в надпочечниках: оно стимулируется АКТГ и подавляется ингибиторами биосинтеза ГК — трилостаном и метирапоном и рецепторным антагонистом RU486. Гидроксилаза Р450, ответственная за образование ГК, экспрессируется в ТЭК, но не в других клетках тимуса. Для экспрессии этого фермента требуется сохранение нормальной структуры стромы тимуса; она отсутствует в тимусе, опустошенном радиацией. Наличие местного синтеза ГК в тимусе служит косвенным доказательством важной роли, которую они играют в физиологии этого органа. Мыши, нокаутированные по генам рецепторов ГК, погибают на 19-е сутки эмбрионального развития, но до этого у них не обнаруживается нарушений в развитии тимуса и Т-клеток. У мышей с дефектом рецепторов ГК, совместимым с жизнью, но препятствующим их взаимодействию с ГК, тимоциты также развиваются нормально. В то же время у мышей, трансгенных по антисмысловой последовательности нетранслируемого участка рецептора для ГК, находящейся под контролем Т-специфического промотора, тимус уменьшен в 10 раз. При этом снижается содержание CD4+CD8+, а также CD4+CD8- и CD4 CD8+ тимоцитов.

Вероятно, это связано с усилением гибели тимоцитов, которое происходит при блокаде синтеза ГК. Имеются доказательства ускорения эмиграции тимоцитов под влиянием адреналэктомии. Эта группа фактов может рассматриваться как свидетельство роли ГК в развитии, дифференцировке и обеспечении баланса между гибелью и выживанием тимоцитов. В кровотоке адреналэктомированных беременных самок ГК отсутствуют до развития у эмбрионов собственной гипофизарно-адреналовой системы. На 15-16-е сутки развития таких эмбрионов обнаруживалось ускорение миграции из печени в тимус клеток-предшественников, развития тимоцитов, в первую очередь CD3hiCD4+CD8+ и CD4-CD8+ клеток, и их ранняя эмиграция в периферический отдел иммунной системы. Все изменения исчезают после 18 суток развития, когда происходит формирование собственной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эти данные свидетельствуют о том, что в отсутствие ГК ускоряется развитие тимоцитов и их миграция на периферию. Установлено также, что у эмбрионов существует механизм защиты развивающихся тимоцитов от ГК, поступающих из организма матери: они частично разрушаются в плаценте, экспрессирующей 11В-гидроксистероид дегидрогеназу — фермент, катаболизирующий ГК.

Отсутствие ГК влияет также на формирование ТЭК. Нокаут рецепторов ГК приводит к потере части ТЭК (появляются зоны без ТЭК) и изменению микроокружения тимуса, которое у взрослых животных сохраняет состояние, свойственное раннему онтогенезу С другой стороны, адреналэктомия матери усиливает экспрессию на ТЭК молекул МНС I и II классов. Таким образом, ГК оказывают влияние на развитие как тимоцитов, так и ТЭК, хотя это влияние является в определенной степени заменимым. Хорошо изучена способность ГК вызывать апоптоз тимоцитов. Сама концепция апоптоза была сформулирована на основе изучения гибели тимоцитов, вызываемой ГК. Однако ГК индуцируют апоптоз тимоцитов в концентрациях порядка 350-950 нг/мл, которые образуются при стрессе или при более высоких фармакологических концен-тарциях, создающихся при экзогенном введении препаратов ГК с лечебной целью. При этом проявляется различная чувствительность тимоцитов к апоптотическому действию ГК. В наибольшей степени гибнут кортикальные CD4+CD8+ клетки, особенно клетки, еще не прошедшие положительную селекцию (CD31oCD69-). Более юные CD4CD8 и более зрелые CD4-CD8+ и CD4-CD8+ клетки значительно более устойчивы к действию ГК; они в большей степени сохраняются в тимусе в условиях действия высоких доз ГК. Дигидроэпиандростерон, VIP, мелатонин, пролактин и СТГ подавляют апоптоз, вызванный ГК.

Для понимания роли ГК в развитии тимоцитов и функционирования тимуса важны сведения о действии, оказываемом на тимоциты ГК в тех концентрациях, которые существуют в тимусе в физиологических условиях (менее 300 нг/мл). Изучение эффектов таких доз ГК позволило выявить факт, на первый взгляд выглядящий парадоксально: малые дозы ГК подавляют апоптоз тимоцитов, индуцируемый сигналами, поступающими через TCR (например, при действии моноклональных антител анти-CD3/TCR). Тимусные ГК подавляют апоптоз только при условии, что TCR обладает уровнем аффинности, необходимым для осуществления положительной селекции. Подавление активационного апоптоза ГК связывают с подавлением экспрессии Fas-рецептора, с активацией ГК-индуцируемого фактора GITR, относящегося к семейству рецепторов для фактора некроза опухоли и подавляющего СDЗ-зависимый (но не Fas-зависимый) апоптоз.

Это свидетельствует о том, что эндогенные ГК тимуса принимают участие в селекции клонов тимоцитов, обеспечивая их жизнеспособность с промежуточной аффинностью к аутологичным комплексам пептидов с молекулами МНС, обусловливая положительную селекцию клеток. Таким образом, в зависимости от концентрации ГК ослабляют или усиливают апоптоз тимоцитов, что позволяет им участвовать как в защите тимоцитов при осуществлении процессов селекции, так и в индукции их гибели при стрессорных ситуациях. Объем сведений о влиянии ГК на микроокружение тимуса, в частности на ТЭК, значительно более скромен. Показано, что ГК подавляют пролиферацию ТЭК, ослабляют секрецию ими пептидных факторов и цитокинов (в том числе индуцированную IL-1). Дексаметазон усиливает экспрессию молекул главного комплекса гистосо-вместимости I класса на ДК тимуса. В культурах ТЭК и в тимусе in vivo ГК усиливают выработку молекул внеклеточного матрикса, способствуют утолщению фибрилл, содержащих эти молекулы, благодаря повышению уровня цАМФ активируют установление щелевых контактов между ТЭК.

Упомянутые эффекты благоприятствуют реализации функционального диалога между ТЭК и тимоцитами, что способствует развитию последних, т. е. реализации основной функции тимуса. Половые гормоны. ТЭК экспрессируют как ядерные, так и мембранные рецепторы половых гормонов. Они обнаружены в тех ТЭК (субкапсулярных и медуллярных), которые секретируют тимулин. На ТЭК экспрессируются два типа рецепторов эстрогенов — ERa и ERp. На тимоцитах также присутствуют рецепторы эстрогенов (преимущественно на CD4CD8- клетках) и тестостерона (в 6 раз меньше, чем на ТЭК). Синтеза эстрогенов, андрогенов и гестагенов в тимусе не обнаружено. Введение экзогенных половых гормонов в дозах, превышающих физиологические, вызывает атрофию тимуса. Этот эффект обусловлен способностью эстрогенов и андрогенов вызывать апоптоз тимоцитов, преимущественно клеток фенотипа CD4+CD8+.

Одновременно половые гормоны подавляют пролиферацию тимоцитов (ингибируя синтез ДНК и активность связанной с клеточным циклом киназы cdc2); при этом они действуют через мембранные рецепторы. Эстрадиол подавляет также дифференцировку тимоцитов на стадии CD44+CD25" клеток (т. е. на самой ранней стадии развития тимоцитов). Его введение вызывает снижение содержания сначала CD4+CD8+, затем CD4-CD8- тимоцитов. Возможно, в опустошение тимуса вносит вклад также усиление эмиграции тимоцитов из тимуса: показано, что под влиянием эстрадиола усиливается выход из тимуса тимоцитов, включая незрелые CD4+CD8+ клетки. При этом регистрируется дисбаланс экспрессии генов TCR с преобладанием экспрессии у-гена над экспрессией (3-гена; регистрируется также усиление фосфорилирования Е-цепи и тирозинкиназы ZAP-70. С действием половых гормонов связывают ускорение инволюции тимуса в период полового созревания.

Кастрация самцов и самок приводит к увеличению веса и клеточности тимуса, особенно на фоне возрастной атрофии; при этом пролиферация тимоцитов, особенно CD4+CD8+ и CD4-CD8- клеток, усиливается. При нокауте мышей-самок по генам рецепторов эстрогенов ERa наблюдается гипоплазия тимуса и селезенки с накоплением в тимусе незрелых CD4+CD8+ тимоцитов. У самок, нокаутированных по ERp, введение эстрадиола не вызывает атрофии тимуса. Результаты исследований привели авторов к выводу о различии физиологических функций ERa и ERp: ERa, особенно у самцов, отвечают за развитие полноценного тимуса, тогда как ERp (у самок) отвечают за атрофию тимуса под влиянием эстрогенов. Прогестерон, эстроген и андрогены подавляют пролиферацию ТЭК (как полагают, через влияние на активацию протеинкиназы С), их дифференцировку, а также снижают их секреторную активность. Под влиянием тестостерона, прогестерона и эстрогена ослабляются щелевые контакты между ТЭК.

Тироидные гормоны. ТЭК и тимоциты экспрессируют рецепторы для трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4). Ядерные рецепторы ТЗ (NT3-R) обнаружены в ТЭК и большинстве тимоцитов. Тироидные гормоны увеличивают пролиферацию ТЭК и их секреторную активность, в частности усиливают выработку тимулина. Т4 вызывает гипертрофию ТЭК с увеличением доли секреторных клеток. ТЗ усиливает синтез компонентов внеклеточного матрикса в ТЭК, увеличивает число тонких фибрилл. Он ускоряет выход тимоцитов из клеток-«ня-нек», а также эмиграцию зрелых тимоцитов из тимуса. Гормон роста (СТГ), пролактин и инсулиноподобные факторы. Тимус в той или иной степени является мишенью действия большинства, если не всех, пептидных гормонов, наиболее значимыми для него является соматотропный гормон (СТГ), инсулиноподобные ростовые факторы IGF-1 и IGF-2, а также пролактин и мелатонин. Влияние этих гормонов на ТЭК и тимоциты показано в экспериментах in vitro и in vivo.

ТЭК и тимоциты экспрессируют рецепторы для СТГ, пролактина, IGF -1 и IGF-2. Медуллярные и субкапсулярные ТЭК богаче рецепторами СТГ, чем кортикальные. Максимальная экспрессия среди тимоцитов этих рецепторов отмечается на CD4-CD8- тимоцитах. Рецепторы СТГ обнаружены также на макрофагах тимуса. В клеточной и органной культуре тимуса СТГ действует как самостоятельно, так и через IGF-1, усиливает пролиферацию ТЭК (особенно исходно сниженную), синтез этими клетками молекул межклеточного матрикса, фибронектина и ламинина, а также цитокинов (IL-1 аир, IL-6) и пептидного гормон тимуса тимулина. СТГ увеличивает пролиферацию тимоцитов, вызванную моноклональными антителами к CD3 (т. е. может служить котимулятором при ответе на антиген зрелых Т-клеток), а пролактин стимулирует пролиферацию тимоцитов в сочетании с IL-2.

IGF-1 вызывает быстрое увеличение численности лимфоидных клеток в органной культуре эмбрионального тимуса. Блокада IGF-1, IGF-2 и их рецепторов приводит к увеличению содержания CD4-CD8-клеток, вероятно, вследствие подавления их дифференцировки. Относительно инсулина существуют немногочисленные и противоречивые данные: антитела к (про)инсулину не оказывают влияния на состав тимоцитов в органной культуре, по другим данным, инсулин усиливает экспансию тимоцитов в органной культуре.

Практически все эффекты СТГ и IGF-1 в отношении тимоцитов могут быть воспроизведены при действии пролактина; не исключено, что усиление пролиферации тимоцитов под влиянием пролактина опосредовано IL-1, выработка которого стимулируется этим гормоном. С другой стороны, гормоны этой группы влияют на апоптоз тимоцитов: пролактин и СТГ подавляют апоптоз, вызванный ГК. Действие рассматриваемых гормонов проявляется также на уровне целого организма. Так, СТГ способствует заселению трансплантата тимуса клетками-предшественниками, ускоряет поступление незрелых тимоцитов в клетки-«няньки» и выход из них, что обусловлено действием IGF-1 и IGF-2. СТГ усиливает эмиграцию из тимуса зрелых тимоцитов (показано в опытах с введением в тимус флуорохрома и регистрации числа меченых клеток в циркуляции). СТГ, IGF-1 и пролактин увеличивают экспрессию на поверхности тимоцитов молекул адгезии Bl-интегринов VLA-5 и VLA-6) и сам процесс адгезии тимоцитов на ТЭК, обусловленный взаимодействием указанных молекул с белками матрикса, синтез которых усиливается этим гормоном. Среди адгезированных клеток наиболее высока доля незрелых CD4-CD8- клеток. Антитела к гормонам и их рецепторам отменяют перечисленные эффекты. Несмотря на сходство эффектов СТГ и IGF-1, существуют значимые различия, что может свидетельствовать о возможности их реализации через не вполне идентичные механизмы.


Оцените статью: (11 голосов)
4.27 5 11

Cтатьи из раздела Геронтология:


Методология исследования тимуса человека и животных при старении
Нейроиммуноэндокринная регуляция пролиферативной активности тимоцитов человека
Пептидергическая геропротекция тимуса при преждевременном старении
Пептидергическая регуляция функций периферических Т-лимфоцитов
Пептидергическая регуляция функций тимоцитов
Пептидергическая регуляция функций эпителиальных клеток тимуса
Пептидные тимомиметики и нейроиммуноэндокринная регуляция
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.