Анатомия и биология развития тимуса

фото Анатомия и биология развития тимуса
У человека тимус расположен в грудной полости в области верхнего межплеврального пространства переднего средостения. Зрелый тимус покрыт снаружи соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят перегородки (септы), разделяющие тимус на дольки. Капсула и отходящие от нее септы построены из плотной волокнистой соединительной ткани. Внутри эпителиального каркаса долек располагаются тимоциты. В дольке зрелого тимуса различают корковый и мозговой слои. Анатомически тимус млекопитающих состоит из двух долей, объединенных друг с другом (у человека) или изолированных (у грызунов). Каждая доля ограничена капсулой, от которой внутрь ткани отходят перегородки, делящие ее на дольки на уровне наружной части органа — коры. Внутренняя часть органа — мозговая — едина для каждой доли.

Местные компоненты тимуса формируются из III глоточного кармана (эктодерма) с участием III жаберной щели (энтодерма). Некоторые авторы считают тимусные эпителиальные клетки (ТЭК) по преимуществу производными энтодермы, в то время как другие исследователи полагают, что эпителий глубоких слоев коры тимуса происходит из энтодермы, а эпителий субкапсулярной зоны коры и мозгового слоя — из эктодермы.


В течение длительного времени допускалось, что кортикальный и субкапсулярный/медуллярный эпителий происходят из разных закладок; при этом сосуществовали противоречащие друг другу мнения о связи указанных типов эпителия с энтодермой глоточного кармана и эктодермой жаберной щели. Однако детальный анализ, проведенный на представителях разных видов, не позволил получить свидетельств эктодермального происхождения каких-либо эпителиальных клеток тимуса. Кроме того, были обнаружены «двойные положительные» клетки, одновременно несущие маркеры кортикального и медуллярного эпителия, вероятно, стволовые эпителиальные клетки. Недавно с помощью моноклональ-ных антител были идентифицированы, клонированы и детально охарактеризованы стволовые эпителиальные клетки мышиного тимуса, которые несут маркеры медуллярных и кортикальных ТЭК и являются производными энтодермы.

В третьем глоточном кармане под влиянием транскрипционных факторов НохаЗ или Paxl образуется закладка, содержащая домены, из которых развиваются тимус и паращитовидные железы; несколько позже эти домены разделяются. Дальнейшее развитие тимуса определяется транскрипционным фактором Foxnl.


Мутация гена Foxnl, обозначаемая whn/Hfhll, служит основой дефекта развития тимуса у мышей nude. Важную роль в развитии тимуса играет нервный гребень, имеющий эктодермальное происхождение. Удаление нервного гребня приводит к дефектам развития тимуса и ряда других органов; с нарушением этого процесса связана дисгенезия тимуса при синдроме ди Джорджи. Клетки нервного гребня мигрируют в зачатки тимуса. Производными нервного гребня являются миоидные клетки тимуса и, как полагают, секреторные ТЭК (преимущественно субкапсулярные и медуллярные). Соединительнотканные элементы тимуса, как и клетки костномозгового происхождения, возникают из мезодермы. Формирование эпителиальной закладки тимуса завершается у мышей и птиц к 9-м суткам эмбрионального развития. Затем происходит заселение закладки предшественниками Т-лимфоцитов из печени эмбрионов в виде нескольких импульсных миграционных актов. Особенно детально этот процесс изучен у птиц благодаря удобной экспериментальной модели с подсадкой зачатков тимуса кур эмбрионам перепелки (и наоборот). Поскольку лимфоциты этих птиц легко различаются с помощью ферментативной метки, процесс заселения тимуса прослежен у них с высокой точностью.


Оказалось, что заселение происходит в виде трех волн, у кур они осуществляются на 6-8-е, 12-14-е и 18-21-е сутки, у перепелок — на 5-6-е, 11-12-е и 17-20-е сутки. Аналогичные волны миграции клеток-предшественников в строму эмбрионального тимуса имеются и у млекопитающих: так, у мышей они осуществляются на 11-13-е и на 17-19-е сутки развития.

В начальном периоде после заселения тимуса эмбрионов мышей в нем преобладают CD4-CD8- — клетки-предшественники, которые несколько отличаются от таковых в тимусе взрослых особей. Первыми развиваются тимоциты, содержащие в составе TCR-рецептора у- и б-цепи (вероятно, в силу особенностей микроокружения эмбрионального тимуса). Образующиеся уб+клетки покидают тимус на 15-16-е сутки эмбриогенеза (у мышей). В последующем популяции этих клеток самоподдерживаются местно. Из клеток второй волны миграции в последние дни эмбриогенеза в тимусе начинают дифференцироваться Т-клетки, имеющие в составе TCR-рецептора а- и B-цепи. Они выселяются на периферию в селезенку, лимфатические узлы и групповые лимфатические фолликулы (Пейеровы бляшки), начиная с 7-х суток после рождения. Тимус закладывается на 4-й неделе внутриутробного развития, раньше других лимфоидных и эндокринных органов, в виде 2 тяжей многослойного эпителия, образующихся из III и, реже, частично из IV пар жаберных карманов краниального отдела головной кишки. Эти тяжи постепенно опускаются каудально, и вначале тимус имеет в шейной части просвет — ductus thymic pharyngeus, который позднее облитерируется, но иногда на его месте остаются кисты, выстланные многослойным плоским или однорядным кубическим эпителием. Такие кисты чаще локализуются на шее, реже — в средостении, в их стенках может определяться ткань тимуса. К 8-9-й неделе внутриутробного развития вилочковая железа становится местом активного лимфопоэза, не зависящего от антигенного стимулирования. Начиная с 9-й недели эпителиальные тяжи превращаются в рыхлую сетчатую структуру, в петлях которой располагаются округлые крупные миготически активные лимфоидные клетки. Заселение железы лимфоидныим и элементами — важнейший этап гистогенеза вилочковой железы. У человека заселение тимуса лимфоидными предшественниками происходит начиная с 7-8 недель эмбрионального развития, когда в него мигрируют лимфоидные предшественники из кроветворных органов: сначала из желточного мешка, а затем — из печени. Так же как у мышей и птиц, миграция клеток-предшественников в тимус эмбрионов человека осуществляется волнообразно. Большая часть образующихся при этом убТ-клеток мигрирует из тимуса в барьерные ткани; меньшая часть их остается в тимусе и служит источником для регенерации органа при акцидентальной атрофии. В постнатальном периоде устанавливается режим непрерывного тимопоэза, причем его главным продуктом становятся оф Т-клетки. На 9-10-й неделе развития в тимусе определяются дендритные клетки (ДК) и макрофаги (М). Разграничение субкапсулярной зоны и глубокой коры тимуса осуществляется к 9-12-й неделям развития плода человека, а мозговая зона формируется лишь на 14-17-й неделе развития. К моменту рождения формирование тимуса завершается.

У человека тимус особенно хорошо развит у новорожденных — к моменту рождения это самый крупный лимфоидный орган, его ткань активнее всех других продуцирует лимфоциты. Рост абсолютной массы тимуса продолжается до наступления половой зрелости, масса его к этому времени составляет 30-40 г, в дальнейшем происходит инволюция железы. Начиная с 7-х суток после рождения устанавливается свойственный взрослым особям режим работы тимуса: в него постоянно поступают клетки-предшественники из костного мозга, которые дифференцируются преимущественно в аВ+ Т-клетки, пополняющие периферический пул Т-лимфоцитов. Срок развития тимоцитов от момента поступления клеток-предшественников в тимус до эмиграции на периферию составляет около 20 суток, хотя in vitro на весь процесс дифференцировки от стадии «тройных отрицательных» (CD3 CD4 CD8 ) клеток до стадии «одинарно положительных» (CD4+ или CD8+) клеток требуется всего 5 суток. Приток костномозговых предшественников невелик; расчеты показали, что в тимусе имеется не более 200 ниш, способных принять мигрантов из костного мозга, причем в норме большинство из этих ниш занято. Они опустошаются при действии повреждающих факторов (стероидов, ионизирующего излучения). При этом мобилизуются внутритимусные предшественники, которые служат источником экстренного восстановления органа. Существенно, что это восстановление реализуется в виде образования уб+-клеток. Тимус условно можно разделить на два компартмента. Первый из них представлен обычной соединительнотканной стромой, сопровождающей сосуды и нервы. Строма образована фибробластами, эндотелием капилляров, волокнами; в периваскулярном пространстве присутствуют макрофаги, реже — плазматические и тучные клетки.

Большая же часть объема органа приходится на второй — эпителиальный (внутритимусный) — компартмент, образованный трехмерным каркасом из эпителиальных клеток и ограниченный снаружи этими же клетками. В строме тимуса вдоль сосудов проходят нервные волокна — ветви п. vagus и шейных симпатических ганглиев; первые образуют сплетения преимущественно в мозговом слое, вторые — в суб-капсулярной и кортикомедуллярной зонах. У взрослого человека воротами тимуса, в которые входят сосуды и нервы, является так называемое кортико-медуллярное сочленение. Волокна блуждающего нерва (п. vagus) обнаруживаются в зачатке тимуса на 2-м месяце развития человеческого плода. На 16-20-й неделе развития в мозговом отделе тимуса формируются сплетения этого нерва. В сформированном тимусе вокруг сосудов септ обнаружены волокна п. vagus, экспрессирующие как ацетилхолинэстеразу, так и вазоактивный интестинальный пептид (VIP), тогда как в мозговой части тимуса присутствуют нервные волокна, содержащие ацетилхолинэстеразу, но не VI Р.

Норадренергические волокна сопутствуют в тимусе сосудам и образуют сплетения в субкапсулярной и кортикомедуллярной зонах, а отдельные волокна проникают в кортикальный слой. Их продукты, катехоламины, могут влиять на тимоциты, поскольку последние экспрессируют В2-адренорецепторы. Стимуляция этих нервов подавляет пролиферацию тимоцитов и усиливает экспрессию на них маркеров дифференцировки. Наоборот, химическая симпатэктомия у новорожденных приводит к усилению пролиферации тимоцитов, а у взрослых усиливает апоптоз и приводит к уменьшению числа тимоцитов при высоком уровне их пролиферации. Относительно ацетилхолина известно, что он подавляет секреторную активность ТЭК, в частности снижает выработку тимулина. Окончания волокон вегетативных нервов в тимусе при их возбуждении наряду с классическими медиаторами (катехоламины, ацетилхолин) выделяют нейропептиды. Так, на окончаниях п. vagus выделяются уже упоминавшийся VIP и пептид, родственный кальцитонину (calcitonin gene-related peptide — CGRP), а окончания симпатических волокон выделяют нейропептид Y.

Источником нейропептидов служат также секреторные ТЭК (преимущественно субкапсулярные и медуллярные), которые экспрессируют на поверхности ганглиозид GQ (А2В5) и считаются производными нервного гребня. В соответствии с этим мнением значительная часть ТЭК по своему происхождению родственна глиальным клеткам нервной системы, прежде всего астроцитам. ТЭК и астроциты имеют ряд общих свойств, сходных по гистологической организации и функциям. Оба типа клеток изолированы от прямого контакта с кровотоком, содержат родственные типы промежуточных филаментов цитоскелета, экспрессируют ганглиозид GQ, формируют синцитий, похожим образом взаимодействуют с межклеточным матриксом, вырабатывают сходный спектр гуморальных факторов, в том числе цитокинов. В пользу подобных представлений говорит факт индукции нейрональной дифференцировки в культуре клеток стромы тимуса под влиянием фактора роста нервов и IL-6, а также эпидермального фактора роста. Поступившие сюда клетки затем мигрируют в наружный слой коры — субкапсулярную зону, откуда они продвигаются, созревая и размножаясь, в глубь коры. Скорее всего, в кортико-медуллярном сочленении эти клетки проникают в венулы и покидают тимус, в то время как в мозговом слое сохраняются зрелые тимоциты, поидимому, не покидающие тимус.

Между сосудистым руслом и эпителиальным пространством тимуса имеется гематотимический барьер, который образован эндотелием и базальной мембраной сосудов, макрофагами, окружающими сосуды, а также базальной мембраной «эпителиального пространства» и ограничивающими его клетками. Клетки, способные преодолеть гематотимический барьер (прежде всего лимфоидные предшественники, поступающие из костного мозга), проникают в тимус через ве-нулы; через них же, а также через лимфатические сосуды созревшие тимоциты эмигрируют из тимуса. Гематотимический барьер, препятствуя свободному обмену клетками и макромолекулами между кровью и корой тимуса, обеспечивает избирательное проникновение в орган претимоцитов и ограниченного набора других клеток. Вопрос о наличии барьера между кровью и мозговым слоем тимуса окончательно не решен. Полагают, что в этой части тимуса возможен свободный обмен клетками и макромолекулами между тимусом и кровью и мозговой слой открыт для миграции в него периферических лимфоцитов.

Механизмы преодоления гематотимического барьера предшественниками Т-лимфоцитов практически не изучены. Предполагают, что в основе этого процесса лежит направленная миграция лимфоцитов в органы иммунной системы. Однако надо учитывать, что в тимусе отсутствует высокий эндотелий, через который лимфоциты обычно мигрируют в лимфатические узлы, и кроме преодоления сосудистого барьера претимоциты должны пройти через базальные мембраны эпителиального компартмента. В качестве рецепторов хоминга в тимусе выступает ряд молекул, распознающих сигнальные структуры на поверхности эндотелиальных клеток. Роль таких проводников претимо-цитов в тимус выполняют адгезивные молекулы CD44, В1-интегрины, а также L-селектин (все они представлены на поверхности проТ-клеток). Важную роль в миграции клеток-предшественников в тимус играют хемотаксические сигналы, роль которых, как полагают, выполняют хемокины, в частности В-хемокин МСР-1 и лимфотаксин, вырабатываемый самими тимоцитами и клетками стромы.


Оцените статью: (7 голосов)
3.57 5 7

Cтатьи из раздела Геронтология:


Гистофизиология тимуса: клетки и сигнальные молекулы
Методология исследования тимуса человека и животных при старении
Нейроиммуноэндокринная регуляция пролиферативной активности тимоцитов человека
Нейроэндокринная регуляция функционирования тимуса
Основные нейроиммуноэндокринные сигнальные молекулы тимуса
Пептидергическая геропротекция тимуса при преждевременном старении
Пептидергическая регуляция функций периферических Т-лимфоцитов
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.