Возможное участие мелатонина в патогенезе заболеваний, ассоциированных с возрастом

фото Возможное участие мелатонина в патогенезе заболеваний, ассоциированных с возрастом
Мелатонин, старение и опухоли предстательной железы. Проведенные исследования позволили нам получить сведения о возможной роли МТ в нейроэндокринных механизмах старения предстательной железы. Нами установлено, что основной предшественник МТ — серотонин, вырабатываемый нейроэндокринными клетками простаты, является неблагоприятным фактором в отношении прогноза опухолевого процесса предстательной железы, частота которого увеличивается с возрастом человека. Повышение экспрессии серотонина при аденокарциноме и при ДГПЖ является фактором, стимулирующим их прогрессию, что позволяет считать данный феномен признаком неблагоприятного прогноза развития опухолей.

С другой стороны, экспрессия МТ в простате также увеличивается при вышеуказанных обстоятельствах. При этом увеличение продукции этого гормона может, на наш взгляд, играть положительную роль. Возможно, если под влиянием каких-то механизмов нарушается синтез МТ из серотонина, то это может провоцировать дальнейшее развитие патологических процессов. Таким образом, МТ выступает как фактор, стабилизирующий, регулирующий развитие патологических процессов в предстательной железе (при аденокарциноме и ДГПЖ).


Следует учитывать, что механизм действия МТ более сложен, чем простое «запрещение» им транскрипционной функции эстроген-рецепторов. Показано, что действие МТ складывается из комбинации последовательно развивающихся «ранних и поздних событий». Ранние события включают трансдукцию регулягорного сигнала и реализуются через усиление экспрессии TGF-a, TGF-p, белков pS2, c-myc и c-fos. К поздним событиям относится включение регуляции эстроген-рецепторов с последующей модуляцией действия эстрогена, связанного с факторами роста. МТ стимулирует экспрессию рост-запрещающего фактора TGF-p, который обычно регулируется эстрогенами и снижается при действии c-fos и других протоонкогенов, связанных с клеточной пролиферацией, которая, в свою очередь, находится под регулятивным влиянием стероидов.

Эти данные поддерживают гипотезу о том, что МТ препятствует росту MCF-7 клеток, взаимодействуя с эстроген-зависимыми сигналами. Однако при этом следует учитывать способность МТ также усиливать экспрессию таких факторов роста, как TGF-a, c-myc и pS2, которые обычно регулируются эстрадиолом и имеют прямое мигогенное действие на MCF-7 клетки.


Одним из наиболее интересных проявлений антиопухолевой активности МТ служит его способность препятствовать росту опухолей, блокируя стимулирующие эффекты других гормонов и факторов роста. Следует подчеркнуть, что в цепь событий, вовлеченных в ингибирующее действие МТ на пролиферацию клеток, может быть включен и прямой эффект действия МТ на опухолевые клетки. Показано, что МТ, с одной стороны, увеличивает продолжительность клеточного цикла клетки, удлиняя стадии G, и G2 и увеличивая, таким образом, долю клеток на этой стадии, задерживая начало S-стадии, что позволяет опухолевым клеткам достигнуть большей степени дифференцировки; с другой стороны, МТ может ослаблять синтез ДНК в клетках, находящихся на S-стадии клеточного цикла.

Косвенно онкостатические эффекты МТ могут быть обусловлены его антиоксидантными свойствами, поскольку показано, что ингибирующий эффект физиологических концентраций МТ на пролиферацию MCF-7 клеток реализуется в присутствии низких концентраций глютатиона. Вполне вероятны и другие возможные механизмы, которые могут быть вовлечены в онкостатическое действие МТ на опухолевые клетки.


Один из них может быть связан с эффектами МТ на организацию цитоскелета в качестве Са Г — кальмомодулинового антагониста. Другой интересный механизм, который предстоит детально изучить, — это возможные эффекты МТ на формирование адгезионных межклеточных связей. Большинство злокачественных опухолей имеют нарушения в адгезии клеток, связанные с дефектами в объединении клеток или с отсутствием функциональных межклеточных связей. Имеются предположения о том, что МТ может усиливать экспрессию молекул адгезии и тем самым подавлять рост опухоли, по крайней мере, такая способность МТ зарегистрирована в отношении нормальных клеток — показано, что физиологические концентрации МТ усиливают адгезионные межклеточные связи в клеточной линии фибробластов эмбриона мышей.

В последние годы, изучив роль серотонина и МТ в онкогеронтологии предстательной железы, ряд авторов получили положительные результаты при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (антагонистов серотонина) с целью улучшения прогноза таких заболеваний, как рак предстательной железы и ДГПЖ. Дальнейшее изучение механизмов, из-за которых нарушается синтез МТ из серотонина, возможно, откроет пути к разработке новых методов в терапии этих патологических состояний. Как показали результаты наших исследований, в норме имеется определенный уровень экспрессии гормонов (серотонина, МТ и др.), необходимый для нормальной функции предстательной железы у человека. Под действием определенных неблагоприятных факторов (экспериментальная модель преждевременного старения, возраст) происходит нарушение регуляторных механизмов, что приводит к увеличению количества НЭ клеток, увеличению продукции серотонина, что может провоцировать развитие ДГПЖ и аденокарциномы. Результаты проведенных нами иммуногистохимических исследований показывают, что в ряде случаев происходит формирование патологически замкнутого процесса, что проявляется онкозависимой стимуляцией активности серотонин/МТ-продуцирующих НЭ клеток, когда сама опухоль стимулирует образование новых НЭ клеток.

Представленные выше результаты проведенных нами исследований показывают, что предстательная железа содержит нейроэндокринные клетки, продуцирующие МТ, серотонин и пептидные гормоны, которые играют важную роль в эндогенных механизмах старения и развития таких патологических состояний, как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Другие авторы исследовали функциональную морфологию различных типов нейроэндокринных клеток животных и человека в различные возрастные периоды. Число серотонин-иммунореактивных клеток статистически значимо возрастало у взрослых крыс (возраст 12 и 24 месяцев) по сравнению с молодыми (3-месячными). По данным литературы, установлена связь между пролиферативной активностью клетки и ее программированной гибелью, что ключевым образом определяет скорость старения.

Таким образом, результаты наших исследований показали, что серотонин/МТ продуцирующие НЭ клетки предстательной железы изменяются по мере старения и при развитии патологических процессов. Поскольку функция предстательной железы изменяется с возрастом, отмеченные изменения биологических параметров могут указывать на ключевые механизмы компенсаторных регуляторных процессов, возможно, происходящих на фоне старения. Анализ биологических свойств МТ и серотонина позволяет предположить их важную роль в механизмах старения предстательной железы. С одной стороны, они могут выполнять роль регуляторов нормального функционирования железы; с другой стороны, эти вещества в той или иной степени принимают участие в патогенезе таких нарушений, как рак и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. По нашему мнению, МТ и серотонин могут активно влиять на развитие патологических процессов, возникающих в простате вследствие ее старения, как прямо, потенцируя или снижая развитие патологических процессов, так и опосредованно — через их участие в механизмах развития отдельных синдромов.

Мелатонин и нейродегенеративные процессы. Наиболее тяжелыми нейродегенеративными процессами среди патологий пожилого и старческого возраста являются болезнь Альцгеймера и болезнь Пар-кинсона. Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется прогрессирующей потерей памяти, приводящей к деменции и смерти. Болезнью Альцгеймера страдают более 20 миллионов человек в мире и ожидается, что через ближайшие 30 лет это число может удвоиться. Заболевание характеризуется триадой нейроморфофизиологических признаков, в которую входят наличие B-амилоидных (сенильных) бляшек, спутанность нейрофибрилл и обширная деструкция нервной ткани, особенно в гиппокампе и коре головного мозга. Эти изменения связаны с деменцией и характерными нейроповеденческими последствиями. Признаки заболевания среди отдельных пациентов могут различаться. Часто они возникают спорадически и начинают проявляться в довольно позднем возрасте (после 65 лет). Для менее распространенной, так называемой семейной, формы болезни Альцгеймера характерно раннее (в 45-50 лет) возникновение клинических признаков болезни.

Болезнь Паркинсона (БП) связана с истощением функции дофаминовых нейронов, что влечет за собой гиперимпульсивность синаптических сигналов, тремор конечностей с последующей деградацией личности. В патогенезе обоих заболеваний ведущее значение имеет окислительный стресс, который связан с гипернакоплением в ткани мозга свободных радикалов. К настоящему времени уже известно, что МТ является мощным поглотителем гидроксильных радикалов и при некоторых обстоятельствах защищает от свободных радикалов более эффективно, чем хорошо известный поглотитель — глютатион. Известно, что МТ поглощает высокотоксичные гидроксильные радикалы, анионы пероксинитрита, синглетный кислород и NO. Кроме того, сообщается, что МТ поглощает, кроме упомянутых, еще и радикал супероксидного аниона. Помимо этого, МТ повышает уровень мРНК для супероксиддисмутазы и активность глютатионпероксидазы, глютатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (все они являются антиокислительными ферментами), тем самым увеличивая свою антиоксидантную способность.


Оцените статью: (11 голосов)
4.45 5 11

Cтатьи из раздела Геронтология:


Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией PCNA в опухолевой ткани
Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией МТ в опухолевой ткани
Корреляции между уровнями экспрессии PCNA и МТ в опухолевой ткани
Мелатонин и маркеры нейродегенеративных заболеваний: иммуноцитохимические корреляции
Мелатонин и пролиферация опухолевых клеток: иммуноцитохимические корреляции
Мелатонин как биологический маркер возрастной патологии
Опухоли гортани
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.