Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в регуляции гомеостаза при старении

фото Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в регуляции гомеостаза при старении
В конце 50-х гг. XX столетия группа американского дерматоло¬га A. Lerner из Йельского университета впервые идентифицирова¬ла МТ как пинеальную субстанцию, обладающую просветляющим действием на меланофоры кожи лягушки. Было обнаружено, что МТ представляет собой 5-метокси-М-ацетилированный продукт серотонина (5-гидрокситриптамина). Позже J. Axelrod и A. Weisbach определили, что ключевыми ферментами синтеза МТ являются N-ацетилтрансфераза (NAT) и гидроксииндол-О-метилтрансфераза (ГИОМТ).

Идентификация МТ стимулировала интерес исследователей к физиологии пинеальной железы, и в последние годы был выявлен широкий спектр биологической активности пинеального МТ. К наиболее важным проявлениям этой активности можно отнести следующие: контроль биологических ритмов, антигонадотропные эффекты, стимуляция иммунных процессов, поглощение свободных радикалов, цитостатические и антипролиферативные эффекты in vitro и in vivo. В последние годы МТ находит все большее и большее практическое применение — как снотворное, антидепрессант, иммуностимулятор, средство профилактики десинхронозов (особенно при длительных авиаперелетах, работе в ночную смену) и т.


д.

Такая широта действия МТ и то расчетное количество гормона, которое для этого требуется, ставили под сомнение монополию только одного органа — эпифиза в биосинтезе МТ, однако, тем не менее, пинеальную железу долгое время продолжали рассматривать как единственный источник МТ в организме. История открытия экстрапинеального синтеза МТ прямо связана с возникновением и развитием концепции о диффузной нейроэндокринной системе, объединяющей в себе нейроэндокринные клетки, рассеянные в различных органах и тканях, которые способны синтезировать биогенные амины и пептидные гормоны, биохимические свойства которых во многом определяют постоянство гомеостаза как отдельных систем, так и организма в целом.

Предположение о существовании в организме особых, возможно эндокринных, клеток высказывалось с той или иной долей вероятности еще Feyrter, однако только в 1968-1969 гг. известный английский патолог и гистохимик A. Pearse обосновал наличие в организме специализированной высокоорганизованной клеточной системы, главной чертой которой является способность составляющих ее клеток вырабатывать пептидные гормоны и биогенные амины.


Его концепция базировалась на обширной серии исследований эндокринных клеток в различных органах, идентификации вырабатываемых эндокринными клетками веществ и проведенном детальном цитохимическом и ультраструктурном анализе этих клеток. Было показано, что многие клетки различных типов, широко рассеянные по всему организму, обладают общей способностью поглощать предшественники моноаминов (5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин) с последующим их декарбоксилированием и синтезом биогенных аминов. Эта способность объясняет происхождение термина «APUD», аббревиатуру словосочетания «Amine Precursor Uptake and Decarboxylation», примененного Пирсом для обозначения этой серии клеток.

К настоящему времени APUD-серия включает более 100 типов клеток, локализованных в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, мочеполовой системе, эпителии дыхательных путей, пинеальной железе, щитовидной железе, надпочечниках, аденогипофизе и гипоталамусе, каротидном теле, коже, симпатических ганглиях, тимусе, плаценте и других органах. Более того, появление радиоиммунологических методов и быстрое развитие иммуногистохимии привели к обнаружению совершенно неожиданного феномена: одни и те же биогенные амины и пептидные гормоны были идентифицированы в нейронах и эндокринных клетках.


Накопленные данные во многом выходили за рамки традиционных концепций иерархической зависимости в пределах двух главных регуляторных систем: нервной и эндокринной. С каждым днем появляется все больше доказательств того, что основы механизма биологической регуляции лежат в тесном координированном функциональном взаимодействии между эндокринной и нервной системами, основываясь на общем тине получения и переноса информации на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях.

Последние данные по идентификации физиологически активных веществ, действующих внутри нервной системы как нейротрансмиттеры и нейрогормоны, а также, локально или дистантно, как гормоны внутри эндокринной APUD-серии, дают возможность объединить их в универсальную диффузную нейроэндокринную систему — днэс. Локализованные практически во всех органах и продуцирующие биологически активные вещества, клетки ДНЭС осуществляют регуляцию гомеостаза посредством секреции гормонов эндокринным, паракринным, эпикринным, нейрокринным, нейроэндокринным и амфикринным путями.

Прогресс в развитии знаний об экстрапинеальных источниках МТ в значительной степени связан с развитием метода получения высокоспецифических антител к индолалкиламинам. Как только такие антитела стали доступными для исследователей, МТ, его предшественники, а также связанные с ними каталитические ферменты начали обнаруживать в экстрапинеальных тканях: сначала — в анатомически связанных со зрительной системой — сетчатке и Гардериановой железе. В те же годы, при использовании радиоиммунологических методов и тонкослойной хроматографии, были получены важные данные, свидетельствующие о том, что после удаления пинеальной железы МТ идентифицируется в плазме крови и в моче лабораторных животных, что указывало на существование экстрапинеального синтеза МТ. Принимая во внимание тот факт, что энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки) являются главным депо основного предшественника МТ — серотонина в организме, Н. Т. Райхлин и И. М. Кветной впервые предположили возможность выработки МТ этими клетками и идентифицировали его в них.

Обнаружение МТ в ЕС-клетках желудочно-кишечного тракта происходило в три этапа. Целью первого этапа являлось выяснение присутствия МТ в слизистой оболочке кишечника, т. е. в том слое стенки, в котором находятся ЕС-клетки; второй этап ставил задачу идентификации локализации МТ именно в ЕС-клетках иммуногистохимическим методом, и наконец, третий этап должен был выяснить ключевой вопрос о синтезе или депонировании МТ в ЕС-клетках. Присутствие МТ в слизистой оболочке кишечника было обнаружено с помощью повторения классического биологического теста, примененного Lerner при открытии МТ в пинеальной железе. При действии на кожу лягушек очищенных экстрактов, приготовленных из слизистых оболочек червеобразных отростков человека (как известно, особенно богатых ЕС-клетками), и при введении такого же стерильного экстракта в лимфатический мешок лягушек наблюдалось заметное побледнение кожи, что является характерным действием МТ.

Хроматографический анализ подтвердил наличие МТ в экстрактах слизистой оболочки, использованных в биотестах. Экспериментальные исследования экстрактов, приготовленных отдельно из аппендиксов с простым, флегмонозным и гангренозным воспалением (среднее количество аргентаффинных ЕС-клеток в слизистых оболочках этих отростков зависит от формы воспаления), показали, что скорость наступления эффекта просветления кожи лягушки зависит от содержания ЕС-клеток в слизистой оболочке. Установление корреляции между скоростью наступления специфического просветляющего действия МТ и количеством ЕС-клеток послужило косвенным подтверждением того, что МТ содержится именно в этих клеточных структурах.

Хроматографический анализ исследуемых экстрактов, с использованием в качестве индикаторов синтетического МТ и его основных предшественников, показал наличие 5-гидрокситриптофана, 5-гид-рокситриптамина (серотонина), 5-метокситриптамина (мексамина) и МТ. Тот факт, что эти экстракты содержат ближайшие предшественники МТ, образующиеся в цепи триптофан -» серотонин МТ, также подтверждает предположение о синтезе МТ в ЕС-клетках кишечника. Нами была поставлена задача выяснить окончательно возможность синтеза, а не накопления МТ в ЕС-клетках. Окончательный ответ на вопрос, синтезируется ли МТ в ЕС-клетках, был получен благодаря применению иммуногистохимического метода с использованием антител к МТ и его ближайшим предшественникам: серотонину, N-ацетилсеротонину и мексамину. Иммуногистохимическое исследование с использованием антител к МТ выявило наличие иммунопозитивных клеток к М Т и его предшественникам во всех отделах желудочно-кишечного тракта человека. При сравнении серийных срезов, часть которых была обработана специфическими антителами, а другая часть окрашена аргентаффинным методом по Массону, наблюдалось совпадение локализации аргентаффинных клеток и клеток, положительно реагирующих на антитела к МТ.

Таким образом, комплексное применение методов биологического тестирования, тонкослойной хроматографии, гистохимического окрашивания и иммуногистохимического анализа дало возможность впервые продемонстрировать синтез МТ в ЕС-клетках кишечника. Кроме того, тот факт, что ключевой фермент синтеза МТ — ГИОМТ — также был обнаружен в кишечнике, подтверждает наличие синтеза МТ, а не просто его пассивную аккумуляцию.

Проведенный нами математический анализ позволяет считать, что общее количество ЕС-клеток на всем протяжении кишечника значительно больше, чем возможное число МТ-продуцирующих клеток в пинеальной железе. Желудочно-кишечный тракт птиц и млекопитающих содержит по крайней мере в 400 раз больше МТ, чем пинеальная железа. Эти данные, а также тот факт, что в ЕС-клетках содержится около 95% всего эндогенного серотонина — главного предшественника МТ, — позволяет рассматривать ЕС-клетки в качестве основного источника МТ в организме человека и животных.


Оцените статью: (12 голосов)
4.33 5 12

Cтатьи из раздела Геронтология:


Возможное участие мелатонина в патогенезе заболеваний, ассоциированных с возрастом
Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией PCNA в опухолевой ткани
Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией МТ в опухолевой ткани
Корреляции между уровнями экспрессии PCNA и МТ в опухолевой ткани
Мелатонин и маркеры нейродегенеративных заболеваний: иммуноцитохимические корреляции
Мелатонин и пролиферация опухолевых клеток: иммуноцитохимические корреляции
Мелатонин как биологический маркер возрастной патологии
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.