Мелатонин и старение

фото Мелатонин и старение
Возрастные особенности продукции мелатонина. Ритм продукции и секреции мелатонина имеет возрастные особенности. Установлено, что продукция МТ пинеальной железой устойчиво снижается при достижении зрелого возраста. Данные, подтверждающие этот факт, получены при изучении человеческих популяций и зарегистрированы у крыс, сирийских хомячков и других животных. Таким образом, принято считать, что возрастное снижение продукции МТ свойственно всем млекопитающим.

Концентрации МТ в организме начинают колебаться у людей с момента половой зрелости. Некоторые авторы отмечают, что у многих людей в течение 3—4-летнего периода становления половой зрелости ночью концентрация МТ снижается. Это может являться физиологическим механизмом так называемого репродуктивного созревания, так как известно ингибирующее действие МТ на половую функцию. После достижения зрелого (взрослого) возраста ночные концентрации МТ продолжают постепенно снижаться, так что у старых людей возможно полное отсутствие ночного увеличения пинеального синтеза МТ.

В настоятцее время не вызывает сомнений факт уменьшения секреции МТ в процессе старения.


Средние суточные уровни МТ у пожилых людей на 50% ниже, чем у молодых. Однако нельзя считать, что старые люди имеют неизменно низкие уровни МТ в плазме крови. Так, установлено, что среди 70-90-летних людей 33% имеют нормальные дневные уровни мелатонина, 53% — уменьшенные уровни и остальные — увеличенные уровни. Циркадианный ритм секреции МТ сохраняется с возрастом. Возрастные изменения пинеальной железы. Считается, что снижение секреции МТ в старом возрасте связано с возрастным обезыствлением эпифиза, так как обнаружено, что при старении в пинеальной железе атрофированные пииеалоциты замещаются отложениями, состоящими из кальция и фосфора в форме гидроксиаппатита, подобно костной ткани. Эти отложения увеличиваются в количестве и размерах с возрастом.

В западноевропейских странах кальциноз регистрируется в среднем у 50% умерших людей. Интересно, что в других странах, например в Индии, кальциноз наблюдается только у 16,7% посмертно исследованных пациентов. Было зарегистрировано, что в Европе пинеальный кальциноз начинается в раннем возрасте. На первом году жизни приблизительно у 3% детей при рентгенологическом изучении и проведении компьютерной томографии черепа были найдены известковые отложения.


Этот показатель увеличивался до 7% у 10-летних детей, при этом половые различия отсутствовали.

При сравнительных исследованиях было показано, что уровни ночной секреции МТ в крови и утренней экскреции 6-СОМТ достоверно коррелируют как у молодых (18-35 лет), так и у пожилых и старых (50-75 лет) людей. Тем не менее у молодых людей такая корреляция была более выражена (в 95% наблюдений по сравнению с 86% у пожилых и старых людей). Ночной пик секреции МТ наступал в среднем на 1-1,5 часа позже у мужчин, чем у женщин. При этом уровень пика секреции у молодых мужчин и женщин был выше, чем у пожилых и старых людей. Половые различия в уровнях секреции МТ и экскреции его метаболитов отсутствуют во всех возрастных группах. Cook et al., исследуя уровни секреции МТ в плазме крови и экскреции 6-СОМТ в моче у 203 женщин в возрасте 40-70 лет, не нашел отличий в показателях между группами женщин, находящихся в пре-и постменопаузе. Многие авторы считают, что снижение уровней секреции МТ приводит к расстройству сна у пожилых и старых людей, установлена прямая связь расстройств сна и изменений концентрации МТ у старых людей.

Таким образом, факт достоверного снижения уровня синтеза и секреции МТ при старении не вызывает сомнений, что отражает динамику возрастных ннволютнвных изменений в пинеальной железе.


Однако следует отметить, что показатели снижения продукции МТ в организме не носят «катастрофического» характера, уменьшаясь в среднем на 20-30% у пожилых и старых людей по сравнению с молодыми и зрелыми группами. Эти и другие вышеприведенные данные свидетельствует о важной роли и значении экстрапинеальных источников МТ как в формировании общего гормонального статуса, так и в регуляции ими многих физиологических процессов, протекающих с координирующим участием МТ. Мелатонин и нейродегенеративные процессы, ассоциированные с возрастом. Наиболее тяжелым нейродегенеративным процессом среди патологии пожилого и старческого возраста является болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется прогрессирующей потерей памяти, приводящей к деменции и смерти. Болезнью Альцгеймера страдают более 20 миллионов человек в мире, и ожидается, что через ближайшие 30 лет это число может удвоиться.

Заболевание характеризуется триадой нейроморфофизиологических признаков, в которую входят наличие р-амилоидных (сенильных) бляшек, спутанность нейрофибрилл и обширная деструкция нервной ткани, особенно в гиппокампе и коре головного мозга. Эти изменения связаны с деменцией и характерными нейроповеденческими последствиями. Признаки заболевания среди отдельных пациентов могут различаться. Часто они возникают спорадически и начинают проявляться в довольно позднем возрасте (после 65 лет). Для менее распространенной, так называемой семейной формы болезни Альцгеймера характерно раннее (в 45-50 лет) возникновение клинических признаков болезни. По современным представлениям, наиболее важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера играют две молекулы — B-амилоид и таупротеин.

Установлена связь между накоплением амилоида и нейрофибриллярными повреждениями. Амилоидные бляшки, которые являются классическим нейропатоморфологическим признаком болезни Альцгеймера, были воспроизведены на трансгенных мышах. У этих мышей селективная гибель нейронов отмечалась в тех отделах мозга, которые были наиболее поражены отложениями B-амилоида. Этот факт позволяет предположить непосредственное участие B-амилоида в гибели нейронов при болезни Альцгеймера.

С другой стороны, не-B-амилоидный компонент амилоида (NAC — non-amyloid component) является вторичным компонентом амилоида из ткани мозга больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Показано, что его предшественник — NACP (non-amyloid component precursor) является специфическим для мозговой ткани. Экспрессия NACP выявлена в неокортексе, гиппокампе, зрительных буграх, полосатом теле, таламусе и мозжечке. Конфокальная лазерная микроскопия позволила выявить, что анти-NACP иммуноокрашивание оказывается «колокализованным» с синаптофизин-иммунореактивными пресинаптическими окончаниями; поэтому NACP представляет собой синаптический протеин. Исходя из этого, можно предположить, что синаптические аберрации, наблюдаемые в сенильных бляшках, могут иметь отношение к амилоидогенезу при болезни Альцгеймера.

Тау-протеин представляет собой белок, ассоциированный с микрофиламентами, участвующий в их структурировании и стабилизации. В головном мозге взрослого человека выявлено 6 изоформ тау-протеина, которые экспрессируются геном, локализованным в длинном плече 17-й хромосомы. Тау-протеин преимущественно экспрессирован в нейронах, хотя, судя по недавно появившимся сообщениям, он обнаружен еще и в олигодендроцитах. Внутри нервных клеток тау-протеин находится главным образом в аксонах. Экспрессия тау-протеина продемонстрирована также в культивируемых фибробластах кожи, взятых у пациентов с болезнью Альцгеймера. Ряд исследований посвящен электронно-микроскопической и иммунно-электронно-микроскопической характеристике тау-филаментов при различных заболеваниях. В настоящее время выделяют три типа морфологических особенностей тау-филаментов, имеющих диагностическое значение (например, тип I чаще идентифицируется при болезни Альцгеймера; тип II более характерен для болезни Паркинсона).

Тау-патология — одна из основных нейропатологических характеристик нейродегенеративных расстройств. События, приводящие к образованию тау-филаментов, являются фактором, достаточным для начала процесса дегенерации нервных клеток. Выяснение возможных путей, как эндогенных, так и экзогенных, предотвращения формирования тау-филаментов представляется важным направлением будущих исследований. Одним из возможных путей предотвращения формирования тау-филаментов и роста амилоидных бляшек может стать выяснение эндогенных механизмов межпептидных связей. Многие заболевания, связанные со старением, могут вовлекать кислородные радикалы в патологический процесс на разных стадиях своего развития. Предполагается, что мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) и изменения биоэнергетики клеток участвуют как в процессах старения, так и в развитии дегенеративных заболеваний. Оксид азота (NO), действующий как физиологический мессенджер, все с большей вероятностью рассматривается в качестве главного регулятора нервной, иммунной и сердечно-сосудистой систем. Предполагается, что, помимо опосредования нормальных физиологических функций, NO может участвовать в развитии многих различных патофизиологических состояний, включая нейродегенеративные заболевания.

Центральная нервная система очень подвержена оксидативному стрессу. Причиной этому может быть следующее обстоятельство: масса головного мозга составляет лишь небольшую часть массы тела у человека — всего 2%, однако потребление этим органом кислорода, вдыхаемого с воздухом, непропорционально велико — до 20%. Ввиду очевидной токсичности побочных продуктов деятельности кислорода неудивительно, что нервная ткань разрушается с большей скоростью, чем другие.

МтДНК имеет уровень оксидативных повреждений на порядок выше, чем ядерная ДНК. Это превышение может быть обусловлено недостаточностью репаративных ферментов и гистонов, защищающих мтДНК, а также близостью мтДНК к оксидантам, образующимся в процессе окислительного фосфорилирования. Клетка защищает себя от такой высокой скорости повреждений с помощью постоянной замены митохондрий, удаляя поврежденные митохондрии, продуцирующие слишком много оксидантов. Однако, несмотря на эти меры, оксидативные повреждения, по-видимому, с течением времени накапливаются в мтДНК в большей степени, чем в ядерной ДНК. Оксидативные повреждения могут также быть причиной мутаций в мтДНК, которые с возрастом аккумулируются.

В последние годы все более доминирует концепция, согласно которой оксидативный стресс является причиной разрушения нейронов при болезни Альцгеймера. Появляется все больше доказательств того, что свободные радикалы принимают непосредственное участие в патогенезе болезни Альцгеймера. Предполагается, что свободные радикалы, разрушающие нейроны, генерируются B-амилоидом. Гибель нейронов путем апоптоза является финальной стадией нейродегенеративных заболеваний. В процессе развития нервной системы позвоночных около 50% нейронов обычно погибают вскоре после того, как сформируют синаптические связи с соответствующими клетками-мишенями. Исследования, предпринимаемые с целью найти объяснение внутриклеточным молекулярным событиям, которые регулируют выживаемость клеток и определяют наступление апоптоза, сосредоточены на bcl-2 и родственных ему протеинах.

Выяснение диапазона и функционального значения взаимодействий между этими протеинами, а также идентификация последовательности молекулярных событий, в которых они участвуют, значительно расширит наши представления о процессе апоптоза. К тому же выяснение роли bcl-2 -родственных протеинов в нейронах — может иметь важное терапевтическое применение при нейродегенеративных заболеваниях. Внутриклеточный, связанный с мембраной протеин bcl-2 ассоциирован с цитоплазматической поверхностью ядерной оболочки, эндо-плазматическим ретикулумом и митохондриями. Созданная экспериментально оверэкспрессия bcl-2 предотвращает гибель нейронов, лишенных in vitro специфических нейротрофических факторов, и защищает развивающиеся нейроны, которые в условиях in vivo погибли бы.

Обнаружение внутриклеточной локализации bcl-2 на внутренней митохондриальной мембране, мембране эндоплазматического ретикулума и ядерной оболочке привело к возникновению гипотезы механизма его действия. Установление локализации bcl-2 в митохондриях повышает вероятность того, что этот протеин может защищать клетки от апоптоза путем изменения митохондриальной функции. Локализация bcl-2 вблизи основных участков формирования свободных радикалов и доказательство того, что разные модификации реактивного кислорода могут быть вовлечены в процесс возникновения апоптоза в нейронах и других клетках, повышают вероятность того, что bcl-2 может предотвращать апоптоз, действуя как антиоксидант, или ингибируя выработку свободных радикалов.

В последнее десятилетие много внимания уделяется роли МТ в механизмах апоптоза и его антиоксидантным свойствам. Изучена способность МТ защищать мозг от токсических эффектов нейролептиков, вызывающих паркинсоноподобные симптомы. Определяли способность МТ защищать ткани от индуцированного аутоокислением дофамина повреждения белков, основанную на поглощении им кислородных радикалов. Результаты исследования показали, что МТ снижает степень окисления флюоресцентного протеина, которая лежит в основе анализа. Отсюда следует, что МТ предотвращает повреждения макромолекул, являющиеся результатом аутоокисления дофамина. Авторы предположили, что это может быть обусловлено способностью МТ к поглощению свободных радикалов и что этот индол может оказывать благотворный эффект, снижая оксидативное повреждение в мозге пациентов с болезнью Паркинсона. Поскольку оксидативный стресс может быть лишь одним из признаков, общим для многих нейродефицитных состояний, и в то же время очевидно, что эти заболевания имеют в высшей степени сложную этиопатологию, то представляется маловероятным, чтобы какой-то один агент мог полностью противостоять их развитию.

МТ, как потенциальное средство борьбы с нейродегенеративными заболеваниями, представляет интерес по следующим причинам: эндогенная продукция его с возрастом падает, что совпадает с возникновением многих возрастных нейродегенеративных процессов; он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и после экзогенного введения обнаруживается в мозге в высоких концентрациях, иногда многократно превышающих значения соответствующего показателя в крови; является повсеместно действующим поглотителем свободных радикалов и антиоксидантом, эффективность которого по критерию снижения оксидативного повреждения и сохранения неврологических функций при моделировании неврологических заболеваний очень высока.

Важность изучения МТ, как перспективной молекулы для более глубокого понимания патогенеза нейродегенеративных процессов, иллюстрируется недавно полученными данными о том, что растворимые формы длинноцепочечного B-амилоидного предшественника — Ар-пептида (АРР) — были обнаружены в секреторных гранулах хромаффинных клеток, где также синтезируются мелатонин и дофамин. Кроме того, было установлено, что стимуляция секреции АРР идет параллельно стимуляции секреции катехоламинов и хромогранина А, что указывает на опосредование секреции АРР хромаффинными гранулами. Поскольку секреция АРР главными хромаффинными клетками зависит от времени, можно предположить, что МТ может оказывать непосредственный эффект на этот процесс.

Анализ данных литературы свидетельствует о многогранной роли МТ в регуляции гомеостаза, а также демонстрирует его прямое участие в процессах старения. Таким образом, изучение МТ в качестве потенциального биологического маркера для диагностики и прогноза патологических процессов, ассоциированных с возрастом, в первую очередь онкологических и нейродегенеративных заболеваний, является чрезвычайно актуальным в настоящее время.


Оцените статью: (11 голосов)
4.64 5 11

Cтатьи из раздела Геронтология:


Болезнь Паркинсона
Возможное участие мелатонина в патогенезе заболеваний, ассоциированных с возрастом
Возрастные особенности секреции мелатонина
Гастроинтестинальный мелатонин при патологии желудочно-кишечного тракта в пожилом и старческом возрасте
Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией PCNA в опухолевой ткани
Корреляции между уровнем экскреции 6-СОМТ и экспрессией МТ в опухолевой ткани
Корреляции между уровнями экспрессии PCNA и МТ в опухолевой ткани
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.