Препараты сульфонилмочевины разных генераций

фото Препараты сульфонилмочевины разных генераций
Среди сахароснижающих лекарственных средств сульфонилмочевинного ряда различают препараты 1 -й, 2-й и 3-й генераций. Сульфаниламиды 1-й генерации начали использовать с 1955 г. Препараты 2-й генерации были синтезированы позднее и начали применяться с 1966 г. Они оказались более эффективными и менее токсичными. Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов, во второй половине 1990-х годов для лечения СД типа 2 был предложен глимепирид. Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и имеющий низкую терапевтическую дозу по сравнению с другими ПСМ. Эти отличия позволили отнести глимепирид к 3-му поколению (генерации) ПСМ.

ПСМ 2-й и 3-й генераций, обладая повышенной растворимостью в липидах, более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с ПСМ 1-й генерации. Приводим данные о них. Начинать терапию ПСМ 2-й генерации рекомендуется после отсутствия эффекта от диетических мероприятий, физической нагрузки и приема препаратов из групп бигуанидов, тиазолидиндионов, ингибиторов а-гликозидаз, производных бензойной кислоты или при наличии противопоказаний к применению предыдущих групп препаратов.


Выбор препарата сульфонилмочевины следует проводить с учетом секретогенных свойств препарата. Минимальное воздействие на секрецию инсулина оказывает гликлазид, наибольший — глибенкламид в дозе 5 мг в таблетке. Сначала рекомендуется давать минимальные дозы препарата, постепенно увеличивая их по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально. Следует помнить о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого и старческого возраста, а также при наличии у больного патологии почек.

Гликлазид (диабетон, диамикрон) помимо сахароснижающего эффекта (более мягкого, чем у глибенкламида) оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Гликлазид стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушена при СД типа 2. Гликлазид в отличие от глибенкламида снижает агрегацию тромбоцитов, повышает активность тканевого активатора плаз-миногена и прекалликреина, препятствуя повышенному тромбообразованию у больных СД.


Снижение под его влиянием окислительного стресса, уменьшение выработки молекул адгезии, уменьшение выработки проатерогенного а-фактора некроза опухоли — все это способствует стабилизации атерогенных «бляшек-убийц» в сосудистой стенке и снижает риск развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения у больных СД. Перечисленные эффекты гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и уменьшать вязкость крови. Последней придают важное значение как в расстройстве микроциркуляции при диабете, так и в генезе диабетической ангиопатии. Кроме того, есть данные, что препарат активирует фибринолиз.

Предполагают, что гипогликемизирующее действие осуществляет сам препарат, а сосудозащитное действие связано с одним из его метаболитов. Препарат начинает действовать через 1 ч после приема, максимальный эффект наблюдается между 4-м и 8-м часом, продолжительность действия — немного меньше 20 ч. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому чаще всего применяется два раза в сутки. Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками.


Начальная суточная доза — 40— 80 мг, максимальная — 320 мг. Ангиопротекгивное влияние проявляется после 3 месяцев лечения и еще отчетливее — через 6—12 мес. Лечение гликлазидом начинают с приема во время завтрака 1 таблетки. Дозу постепенно повышают до 2—3 (максимум — 4) таблеток. Суточную дозу делят на 2, реже на 3 приема (например, 2 таблетки за завтраком, 1 таблетка за ужином). Дальнейшее повышение дозы не усиливает сахароснижающего эффекта. Поскольку способность гликлазида одновременно оказывать саха-роснижающее и ангиопротективное действие уникальна, его место в лечении диабета среди других П С М до сих пор определено недостаточно четко.

Препарат выпускается в таблетках по 80 мг. Диабетон MB (30 мг в одной таблетке) имеет гидрофильный матрикс, который обеспечивает высвобождение активного препарата в течение 24 ч. Делить таблетку диабетона MB и нарушать ее целостность нельзя, так как нарушаются постепенная абсорбция препарата и его фармакодинамические свойства. Метаболиты диабетона MB неактивны, поэтому препарат не обладает кумулятивным эффектом и у больных со сниженной клубочковой фильтрацией не возникает гипогликемия. Доказана обратимость связи диабетона М В с рецепторами B-клеток, в отличие от глибенкламида и глимепирида, что предупреждает вторичную резистентность к препаратам сульфонилмочевины, так как восстанавливается секреторный ответ первой фазы секреции инсулина на стимуляцию глюкозой и нет запоздалой избыточной секреции инсулина во второй фазе (что отмечается у других препаратов сульфонилмочевины и ведет к длительной гиперинсулине-мии, прибавке веса и вторичной резистентности).

Глипизид (минидиаб) представлен двумя основными формами: традиционной и новой — ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система). Время действия традиционной формы препарата составляет 12—24 ч, поэтому он назначается в основном 2 раза в день перед приемами пищи. Начальная доза препарата — 2,5—5 мг, максимальная суточная — 20 мг. В настоящее время применяется его новая пролонгированная гастроинтестинальная терапевтическая форма — глибенезретард (глюкотрол XL). Отличие ее от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: активный, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочно-кишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6—12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Это более удобно и повышает приверженность больного лечению. ГИТС-форма достаточно безопасна, так как относительно редко вызывает гипогликемические реакции. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых выше. Указанное преимущество глипизида обусловлено отсутствием кумулятивного эффекта. Метаболиты, образующиеся в печени при его инактивации, не обладают гипогликемизирующим действием. Препарат быстро и полностью всасывается в кишечнике. Начало сахароснижающего эффекта — через 0,5—1 ч после приема, максимум действия отмечается через 4—8 ч, продолжительность действия — 24 ч.

Начальную дозу назначают в зависимости от исходной гликемии (2,5—10 мг/сут). Максимальная суточная доза — до 4 таблеток, поддерживающая — 2,5—15 мг. Эффект препарата проявляется в течение 2 недель. По гипогликемизирующему влиянию минидиаб сравним с глибенкламидом. Выпускается в таблетках по 0,005 г, в упаковке 50 таблеток. Гликвидон (глюренорм) является единственным ПСМ, применение которого возможно у больных с нарушением азотовыделительной функции почек. Это объясняется тем, что 95 % полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5 % — через почки. В связи с тем, что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Это делает глюренорм препаратом выбора при диабетическом поражении или сопутствующих заболеваниях почек.

Сахароснижающее действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2—3 ч после приема препарата и продолжается около 10 ч. Глюренорм рекомендуется принимать в начале приема пищи 1 —3 раза в день. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120—180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Выпускается в таблетках по 30 мг, в упаковке обычно 60 таблеток. Глибенкламид (манинил, бетаназ, даонил, эуглюкон) остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К-каналам B-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные.

Наиболее эффективным из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был внедрен в клиническую практику в 1969 г. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия — до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25—20 мг (максимальная суточная доза — 20—25 мг), которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30—60 мин до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов, и в этой связи он по праву считается «золотым стандартом». На отечественном рынке глибенкламид представлен в таблетках по 5, 3,5 и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы — микронизированные, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, то есть при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Если биодоступность глибенкламида в таблетках по 5 мг составляет 29—69 %, то его микронизированных форм — 100 %. Глибенкламид (5 мг) рекомендуется принимать за 30-40 мин до приема пищи, а его микронизированные формы — за 7—8 мин. Максимум действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией, поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата, значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Биодоступность немикронизированной формы — до 70 %, а концентрация в крови достигает максимума через 4—6 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50 % почками и на 50 % с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляя 10-15 мг) и назначается обычно в 1—2 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение в 3 приема не является обоснованным в целях увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды. Появившиеся в последние годы микронизированные формы (1,75 и 3,5 мг в таблетке) характеризуются почти полной биодоступн остью, особенной фармакокинетикой, фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, то есть лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм — до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30—40 %, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут, обладает выраженным сахароснижающим эффектом за счет сильной стимуляции секреции инсулина. Препарат начинает действовать через 1 ч после приема, максимум эффекта отмечен между 4-м и 8-м часом. Считается, что манинил — препарат суточного действия; на самом деле продолжительность его сахароснижающего влияния, видимо, несколько меньше — 18—20 ч, а по представлениям отдельных авторов, не превышает 12 ч.

Если монотерапия манинилом не обеспечивает компенсации, его иногда комбинируют с бигуанидами или препаратами инсулина. Учитывая мощный эффект стимуляции секреции инсулина, как постпрендиального, так и базального, в настоящее время считают, что назначение глибенкламида на ранних стадиях заболевания может привести к усугублению уже имеющейся у больного гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, к прибавке в весе и как следствие всего этого — нарушению контроля за диабетом. Имеется большая опасность возникновения гипогликемических состояний из-за выраженного кумулятивного эффекта и наличия активных метаболитов глибенкламида. Поэтому его назначение требует большой осторожности, особенно больным в пожилом возрасте, с неизученной функцией почек, а также больным с различными проявлениями ИБС.

Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении ПСМ, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени соответствовали бы требованиям, предъявляемым препаратам для лечения СД типа 2. Глимепирид (амарил) — новый препарат группы сульфонилмочевины 3-й генерации. В отличие от всех перечисленных препаратов, глимепирид имеет ряд специфических особенностей. Он отличается от других ПСМ тем, что связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми К-каналами B-клеток и имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5—3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина B-клетками. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8—9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Это проявляется в виде особенности его фармакокинетики и фармакодинамики. Так, при однократном применении глимепирида поддерживается его постоянная концентрация в крови, которая обеспечивает сахароснижающий эффект в течение 24 ч. Особенности ассоциации глимепирида с рецептором способствуют быстрому наступлению сахароснижающего действия, а его быстрая диссоциация с тем же рецептором практически исключает риск гипогликемических состояний.

Все перечисленное позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида — SUR1, для глимепирида — SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в B-клетке поджелудочной железы. Со времени применения ПСМ для лечения СД типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. При изучении in vitro и in vivo влияния глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 ч после приема перечисленных препаратов было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающеи активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение.

Коэффициент (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) у ПСМ разныи:
— глимепирид — 0,03;
— гликлазид — 0,07;
— глипизид — 0,11;
— глибенкламид — 0,16.

Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии и гиперинсулинемии. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛ ЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. В плазматической мембране адипоцитов под влиянием глимепирида количество ГЛЮТ-4 увеличивается в 3-3,5 раза, а инсулина — в 7-8 раз. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности глико-генсинтетазы до 45—50 % от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35—40 % от максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначается один раз в день в дозе 1 —4 мг, максимально рекомендованная доза — 6 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

В случае отсутствия компенсации углеводного обмена при минимальной дозе (1—2 мг в день) повышение доз препарата следует проводить с интервалом в 7—10 дней. Показано, что эффективность действия амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше возможности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т. д.). В случае развития гипогликемии при дозе 1 мг в сутки препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты и регулярной физической нагрузки.

Применение амарила у больных СД типа 2 за 30 мин до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике, сахаропонижающем действии амарила, поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.

Совместное неконтролируемое или контролируемое применение амарила с ацетилсалициловой кислотой, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальциевых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или тироидными гормонами практически не изменяет фармакокинетики и действия амарила и хорошо переносится больными. Гипогликемическое действие амарила усиливается салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы и др. Такие препараты, как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, эстрогены, фенитоин, тиазид, наоборот, уменьшают сахароснижающее действие амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо соответственно корректировать дозу амарила.


Оцените статью: (12 голосов)
4.75 5 12

Cтатьи из раздела Диабетология:


Тактика применения ПСМ
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.