Влияние препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему

Еще одним нежелательным эффектом является действие ПСМ на состояние сердечно-сосудистой системы. В 1970—1971 гг. появились сообщения об одном неожиданном осложнении сульфаниламидотерапии. Эти данные до сих пор обсуждаются и комментируются диабетологами разных стран после публикации результатов исследования, проведенного в 12 университетских центрах США (UGDP) и посвященного оценке эффективности пероральных гипогликемических средств в предотвращении сосудистых осложнений СД. Целью исследования, которое продолжалось с 1961 по 1969 г., являлась оценка возможного влияния сахароснижающей терапии инсулином и таблетированными препаратами на сосудистые осложнения при лечении СД типа 2. В исследование вошли 823 пациента, которые были распределены по четырем группам:

• плацебо (монодиетотерапия);
• толбутамид (препарат сульфонилмочевины 1-й генерации) в дозе 1,5 г в сутки + диета;
• традиционная инсулинотерапия (10—16 ЕД в сутки) + диета;
• интенсифицированная инсулинотерапия + диета.

Пациенты находились под наблюдением в среднем 5,5 лет (от 3 до 8 лет).


Исследователи обнаружили, что через 5—8 лет применения толбутамида у больных увеличилась смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с теми, кто лечился только диетой. При этом кривые общей смертности улиц, леченных толбутамидом, и тех, кто получал плацебо, неблагоприятно отличались друг от друга, хотя эти различия и не достигали статистической значимости. Не было найдено каких-либо достоверных различий между группами в отношении нефатальных осложнений диабета. Группы не различались по общему количеству инфарктов миокарда. Однако в группе пациентов, принимавших толбутамид, отмечена более высокая смертность в результате инфаркта миокарда, чем в группе больных, получавших плацебо (50 и 18 % соответственно). Было признано неэтичным продолжать в этих условиях дальнейшее исследование, оно было прекращено Комитетом наблюдателей. Преждевременное окончание работы не дало возможности сделать однозначный вывод об увеличении общей смертности при приеме толбутамида.

В 1975 г. Международный комитет по оценке биометрических аспектов контролируемых исследований сахароснижающих препаратов, проверяя истинность выводов UGPD, прибег к методу статистической корректировки различий, исходно имевшихся в сравниваемых группах.


Заключение Комитета, тем не менее, совпало с выводами UGPD о том, что использование толбутамида влечет за собой увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Обнаружилось также, что количество сердечно-сосудистых смертей было наибольшим среди тех пациентов, которые точно и сознательно придерживались предписанного лечения. Результаты нескольких других ретроспективных исследований обнаружили отчетливо негативное или возможно негативное влияние и других средств сульфонилмочевины на сердечно-сосудистый прогноз больных сахарным диабетом. Возможные причины влияния ПСМ на сердечно-сосудистую систему больных диабетом стали проясняться в начале (1990-х гг). Сахароснижающие свойства ПСМ связаны с тем, что они блокируют калиевые, АТФ-зависимые каналы в мембране B-клеток поджелудочной железы, угнетая поступление калия в клетку. Угнетение калиевых АТФ-каналов вызывает деполяризацию мембраны и приток кальция через вольтажзависимые каналы в мембране B-клетки. Кальций, связываясь с кальмодулином и действуя как второй посредник, запускает выход инсулина из B-клетки.

АТФ-зависимые калиевые каналы были открыты в 1983 г., тогда же было обнаружено свойство препаратов сульфонилмочевины по их блокированию.


Эти каналы были обнаружены во многих тканях организма, включая сердце и сосуды. Как оказалось, калиевые каналы играют значительную роль в физиологии сердечно-сосудистой системы. Обнаружено, что открытие этих каналов в миокарде предохраняет сердечную мышцу от развития некроза при повторных ишемических атаках и уменьшает негативные последствия стенокардии. В гладкомышечных клетках сосудов активация АТФ-зависимых калиевых каналов снижает сосудистый тонус, ведет к увеличению коронарного кровотока, уменьшает пред- и постнагрузку и увеличивает сердечный индекс, способствуя ликвидации недостаточности кровообращения. При активации АТФ-зависимых калиевых каналов наблюдается снижение системного артериального давления. В 1986 г. был описан феномен метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии. Этот феномен, названный термином «прекондиционирование», представляет собой защитный механизм метаболической адаптации миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих приступов.

Ключевым моментом в метаболической адаптации миокарда к ишемии является активация А ТФ-зависимых калиевых каналов.


Исследования последних лет установили, что АТФ-зависимые калиевые каналы состоят из четырех комплексов, каждый из которых состоит из двух различных белковых субъединиц. Одна субъединица формирует поры (KIR6.2), вторая является регуляторной, обладающей способностью связываться с препаратами сульфонилмочевины (SUR). АТФ-зависимые калиевые каналы в различных тканях имеют обычно одинаковые субъединицы KIR6.2 и различные типы субъединиц SUR. Калиевые каналы B-клеток поджелудочной железы состоят из KI R6.2 и SU R1, каналы в миоцитах — из KIR6.2 и SUR2A, каналы в гладкомышечных клетках сосудов — из KIR6.2 и SUR2B. Все ПСМ обладают способностью связываться с SUR1-субъединицей B-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые ПСМ могут связываться также и с SU R2-субъединицами сердечно-сосудистой системы. К таким препаратам относится и глибенкламид — «золотой стандарт» препаратов сульфонилмочевины.

Глибенкламид блокирует А ТФ-зависимые калиевые каналы в миокарде, что заставляет опасаться его потенциально неблагоприятного воздействия на процессы метаболической адаптации миокарда к ишемии.


Экспериментальные исследования подтвердили, что прием этого препарата снижает метаболические возможности ограничения зоны инфаркта миокарда. Обнаружено, что высокие дозы глибенкламида, введенные интракоронарно, могут снижать коронарный кровоток. Однако достоверное уменьшение возможностей миокарда для метаболической адаптации к ишемии под действием глибенкламида в большей степени связано с его воздействием на калиевые каналы миокарда, чем со снижением компенсаторного коллатерального кровообращения. Клинически значимыми представляются данные о том, что при внутривенном или внутрикоронарном введении глибенкламида провоцируемая ишемия миокарда не находит адекватного отражения на ЭКГ.

Во время проведения исследования UGDP не было ничего известно об АТФ-зависимых калиевых каналах ни в B-клетках поджелудочной железы, ни в клетках миокарда и сосудов. Открытие существования этих каналов, выяснение влияния ПСМ на метаболическую адаптацию миокарда к ишемии — все это вновь подхлестнуло интерес к данным UGPD. Теперь эти результаты не кажутся случайными, относящимися только к одному толбутамиду. В настоящее время имеются ПСМ, избирательно связывающиеся с АТФ-зависимыми каналами B-клеток поджелудочной железы и не влияющие на активность подобных каналов в клетках миокарда. В первую очередь к таким препаратам относится гликлазид. Уже сейчас показано, что препарат оказывает благоприятное воздействие на многие факторы, связанные с риском развития и смерти от ИБС. Недавно опубликованные данные проспективного изучения диабета в Великобритании, безусловно, уменьшили опасения относительно возможных нежелательных эффектов используемых в практике ПСМ. В них не было обнаружено различий в результатах лечения при применении инсулина, сульфаниламидов или бигуанидов. Однако небольшое количество зафиксированных макрососудистых осложнений и весьма умеренное снижение уровня гликированного гемоглобина ограничивало реальные возможности обнаружения различий при отдельных видах лечения. Необходимо в дальнейших исследованиях выявить влияние различных видов лечения, в первую очередь, у больных с клинически манифестированной ИБС. Возможно, причиной того, что UKPDS не выявило негативного воздействия ПСМ на сердечно-сосудистую систему, явилось то, что соматически тяжелые и пожилые пациенты не были включены в данное исследование. Кроме того, необходимо отметить, что раздельного анализа влияния глибенкламида на больных с ИБС и без ИБС проведено не было.

Ответ на вопрос о роли ПСМ в возникновении макро- и микрососудистых осложнений у больных СД типа 2, как ожидается, будет получен в результате проведения исследования ADVANCE, которое окончится в 2006 году. Это исследование охватит 10 ООО больных СД, которые будут подвергнуты интенсивному лечению гликлазидом и интенсивной гипотензивной терапии. Исследование продлится в среднем 4,5 года, его результаты внесут значительный вклад в последующую клиническую практику диабетологов и кардиологов. Имеются обоснованные данные о том, что у лиц с наличием ИБС, особенно при ее осложненном течении, предпочтительнее применять препараты сульфонилмочевины с минимально отрицательными кардиальными эффектами. В работах отечественных авторов было показано, что решающее значение для прогрессирования сосудистой патологии имеет отсутствие компенсации диабета, какую бы сахароснижающую терапию ни получал больной. Пока еще нет серьезных оснований говорить о прогрессировании ИБС как осложнении сульфаниламидотерапии СД, хотя работы по изучению этого вопроса должны продолжаться.


Оцените статью: (11 голосов)
4.18 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.