Механизм сахароснижающего влияния ПСМ

фото Механизм сахароснижающего влияния ПСМ
В механизмах сахароснижающего влияния ПСМ можно выделить панкреатический и внепанкреатический компоненты. Уже первые исследователи твердо установили, что в эксперименте сульфаниламиды способны осуществлять сахароснижающее действие только тогда, когда у животного сохранена часть островкового аппарата поджелудочной железы, выделяющая инсулин. В отсутствие эндогенного инсулина и в эксперименте, и у больного СД они неэффективны. Так возникли фундаментальные представления о непосредственном действии сульфаниламидов на B-клетки островков Лангерганса, стимулирующем выделение инсулина. Этот B-цитотропный эффект ПСМ получил многочисленные и разнообразные подтверждения. Сразу же после введения животному сульфаниламидного препарата можно было видеть с помощью электронной микроскопии дегрануляцию B-клеток, свидетельствующую о высвобождении инсулина. В крови в это же время концентрация инсулина возрастала, а уровень глюкозы снижался. Впоследствии отмечалось увеличение размеров островков, накопление в B-клетках гранул, нарастание содержания в них ДНК и белка. Все это позволяет считать, что ПСМ обладают не только B-цитотропным (панкреатотропным), но и B-цитотрофным (панкреатотрофным) действием.

Невзирая на факт наличия у больных СД типа 2 гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно, и порой необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови.


ПСМ относятся к группе секретогогов, то есть их действие основано, прежде всего, на способности стимулировать секрецию инсулина B-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы.

В последние годы полностью расшифрован механизм действия ПСМ на стимуляцию секреции инсулина B-клетками поджелудочной железы. Эти препараты комплексируются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах B-клеток, изменяя активность К-АТФазы, способствуют закрытию калиевых каналов (К-АТФ-зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это, в свою очередь, ведет к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциалзависимых Са-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зави-симого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II.

Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются А ТФ-зависимые калиевые каналы, представляющие собой октамерный комплекс, образованный из двух белковых субъединиц рецептора к сульфонилмочевине:
— белок с молекулярной массой 140 кДа (SUR1);
— специфический белок — KIR6.2.

Субъединица SUR1 ответственна за комплексирование с ПСМ и выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице KI R6.2, которая формирует в клеточной мембране проход для селективного переноса ионов калия, и с этой субъединицей связывается АТФ при закрытии калиевого канала (KIR6.2 + АТФ).


Неизмененная субъединица KIR6.2 встраивается в плазматическую мембрану р-клетки и образует канал для ионов калия только в присутствии регуляторной субъединицы SUR1. Субъединица SUR1, таким образом, регулирует активность KIR6.2, приводя к закрытию или открытию К-АТФ-чувствительных каналов. Следовательно, АТФ-чувствительные калиевые каналы «собираются-конструируются» из двух различных субъединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ-связывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x). Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR1 — высокоаффинный рецептор, и SUR2, SUR2B — низкоаффинные рецепторы.

Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам:
— в В-клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2;
— в мышце сердца — из SUR2A/KIR6.2;
— в гладкомышечных клетках сосудов — из SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2).

Показано, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3-6 раз выше.


Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного из четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на «канальном комплексе». Ключом к пониманию механизма действия различных ПСМ явились исследования, в которых было показано, что последние комплексируются с определенными участками трансмембранных доменов (ТМД). Так, глибенкламид комплексируется с участком 1-5 ТМД, а толбутамид — с участком 12-17 ТМД. Открытие и закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов (то есть секреция инсулина) обеспечиваются соединением АТФ с различными субъединицами калиевых каналов.

Было установлено, что сульфаниламиды стимулируют высвобождение инсулина из поджелудочной железы не столько путем непосредственного действия на B-клетки, сколько путем восстановления их чувствительности к глюкозе. Дело в том, что у больных СД типа 2 чувствительность рецепторов B-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы и других естественных секретогенов значительно снижена. Считается, что увеличение высвобождения инсулина в первую фазу происходит вследствие прямого действия препаратов сульфонилмочевины на B-клетки. Сочетание приема препарата с едой приводит к значительно большему увеличению концентрации инсулина в крови, чем его прием без еды.

Выяснено, что увеличение секреции инсулина под действием сульфаниламидов наблюдается только на самых первых этапах их применения. Когда же лечение продолжается несколько месяцев или лет, содержание инсулина в крови постепенно возвращается к тому уровню, на котором оно было перед началом лечения или еще более снижается. Однако при этом достигнутая компенсация диабета, то есть нормализация гликемии, сохраняется (возможно, из-за внепанкреатического действия ПСМ).

Внепанкреатическое действие ПСМ заключается в:
— снижении клиренса инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови;
— инактивации протеолитических ферментов, разрушающих инсулин (в том числе печеночной инсулиназы);
— торможении связывания инсулина с антителами и белками плазмы;
— увеличении синтеза и накоплении гликогена;
— снижении глюконеогенеза;
— увеличении числа рецепторных мест на клеточной мембране;
— уменьшении инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

В последнее время интенсивно изучается влияние ПСМ на секрецию гастроинтестинальных гормонов, а также панкреатического глюкагона. Прямых и убедительных доказательств вовлечения гормональных систем гастроэнтероинсулярной оси в инсулинотропные эффекты сульфаниламидов пока не получено. Но было показано, в частности, что введение сульфаниламидов повышает секрецию поджелудочной железой соматостатина. Что касается влияния препаратов на секрецию глюкагона, то, вероятно, продолжительное назначение сульфонилмочевины ингибирует и базальное, и стимулированное приемом пищи высвобождение глюкагона в кровь. Однако это требует дальнейшего изучения.


Оцените статью: (10 голосов)
3.8 5 10

Cтатьи из раздела Диабетология:


Влияние препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему
Гипогликемии при приеме сахароснижающих препаратов
Побочные явления и осложнения терапии препаратами сульфонилмочевины
Препараты сульфонилмочевины разных генераций
Противопоказания для назначения ПСМ
Сульфаниламидорезистентность
Тактика применения ПСМ
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.