«Медиаторы» прогрессирования диабетической нефропатии

фото «Медиаторы» прогрессирования диабетической нефропатии
Вазоактивные факторы. К вазоактивным факторам относят биологически активные вещества, вырабатываемые различными тканями и клетками организма и участвующие в регуляции тонуса сосудов. При развитии патологии вазоактивные факторы нарушают внут-риорганную или системную гемодинамику, способствуя прогрессированию поражения данного органа. К наиболее мощным вазоконстрикторам относятся ангиотензин II, эндотелии-1, тромбоксан А2; к вазодилататорам — простациклин (простагландин 12) и эндотелиальный фактор релаксации (ЭДФР), являющийся оксидом азота (NO).

Ангиотензин II. На современном этапе развития диабетологии и нефрологии этому фактору придают первостепенное значение в механизме прогрессирования почечной патологии при СД. Локально синтезируемый в эндотелиальных клетках почечных сосудов ангиотензин II оказывает как гемодинамическое, так и негемодинамическое воздействие на различные почечные структуры. Кроме того, ангиотензин II оказывает и внепочечное воздействие. Таким образом, спектр патологических воздействий ангиотензина II на ткань почек, сердца и сосудов чрезвычайно широк.


Все перечисленные органы поражаются при СД в первую очередь. Поэтому неудивительно, что больным СД при наличии сосудистых осложнений (прежде всего ДН), ИБС, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и для вышения СКФ не наблюдается, поскольку одновременно снижается коэффициент ультрафильтрации (вследствие сокращения клеток мезангия). Таким образом, в целом инфузия эндотелина-1 способствует развитию гипоперфузии и гипофильтрации в почках.

При СД1 и СД2 обнаружена высокая концентрация эндотелина-1, превышающая нормальные значения приблизительно в 3 раза. Еще более высокие концентрации этого гормона в крови наблюдаются у больных с диабетическими микро- и макроангиопатиями, что предполагает участие этого фактора в развитии поздних сосудистых осложнений СД. Тромбоксан А2. Это активный метаболит арахидоновой кислоты. Тромбоксан А2 (ТХА2) синтезируется преимущественно в тромбоцитах под воздействием фермента циклооксигеназы. Дисфункция тромбоцитов в условиях некомпенсированного СД проявляется высокой продукцией ТХА2 — вазоактивного проста-гландина, вызывающего спазм сосудов и гиперагрегацию тромбоцитов.

Гипотеза о роли ТХА2 как медиатора генерализованных сосудистых поражений при СД подтверждается выявлением четкой корреляционной зависимости между его гиперпродукцией и выраженностью микро-и макроангиопатий у больных.


Убедительным доказательством патогенетической роли ТХА2 в развитии сосудистых осложнений СД может служить клиническое улучшение течения ангиопатий при использовании ингибиторов синтеза ТХА2. Так, назначение аспирина (ингибитор циклооксигеназы) или ингибиторов тромбоксансинтетазы, как показано в большинстве исследований, приводило к снижению протеинурии и стабилизации фильтрационной функции почек, торможению прогрессирования ранних стадий ретинопатии.

Эндотелиальный фактор релаксации. Действию таких мощных вазоконстрикторов, как ангиотензин II и эндотелин-1, противостоит также синтезируемый эндотелием вазодилататор, названный эндотелиальным фактором релаксации (ЭДФР). Он представляет собой свободнорадикальную форму NO. Установлено, что источником образования NO в клетках является аминокислота L-аргинин, распадающаяся до N0 в результате воздействия фермента NO-синтазы. В экспериментальных работах было показано, что ЭДФР(1МО) расслабляет тонус преимущественно приносящей артериолы клубочка, не влияя на тонус выносящей артериолы. Подобная дисрегуляция тонуса артериол приводит к увеличению клубочкового кровотока (гиперперфузия почек) и установлению высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления (внутриклубочковая гипертензия), что сопровождается выраженным повышением СКФ (гиперфильтрация).


Именно эти изменения внутрипочечной гемодинамики характеризуют функциональную стадию ДН.

В исследованиях М.В.Шестаковой и соавт. показано, что активность фермента NO-синтазы повышается по мере нарастания тяжести ДН, но максимальная активность этого фермента отмечается у больных с гиперфильтрацией. Следовательно, ЭДФР может участвовать в развитии и поддержании гиперфильтрации на ранних стадиях ДН. Простациклин. Это простагландин, обладающий выраженной сосудорасширяющей и антиагрегацион-ной активностью. По своему физиологическому действию простациклин противостоит ТХА2. Активным метаболитом простациклина является 6-кето-ПГ FIa. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что у больных СД1 и с гиперфильтрацией отмечается резкое повышение экскреции 6-кето-ПГ Fla с мочой. Это позволило предположить участие простациклина в развитии гиперфильтрации при СД. Доказательства справедливости этого предположения были получены при фармакологической блокаде синтеза простациклина с помощью индометацина или аспирина — неселективных ингибиторов циклооксигеназы — фермента, участвующего в синтезе простациклина из арахидоновой кислоты. Введение этих соединений как в эксперименте, так и в клинической практике сопровождалось значимым снижением показателя СКФ и почечного плазмотока.

Факторы роста. Интерес к факторам роста (ФР) в патогенезе диабетического поражения почек возник в связи с выявлением гипертрофии почек на самой ранней (функциональной) стадии ДН. Обсуждается и исследуется роль не только соматотропного гормона роста (СТГ), продуцируемого гипофизом, но и различных тканевых факторов роста, к которым относятся следующие:
• трансформирующий фактор роста Р;
• инсулиноподобные факторы роста I и II;
• эндотелиальный фактор роста;
• фактор роста фибробластов (ФРФ);
• тромбоцитарный фактор роста.

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что гипергликемия, внутриклубочковая гипертензия («shear» стресс), гиперлипидемия, вазоактивные факторы (например, ангиотензин II), высокобелковая диета и другие факторы резко стимулируют биологическую активность ФР при СД. Все эти факторы могут оказывать воздействие на внутрипочечную гемодинамику, метаболизм белков БМК и мезангиального матрикса, вызывать гипертрофию и гиперплазию почечных клеток.

Высокобелковая диета. Механизмы повреждающего воздействия высокобелковой диеты на ткань почки различны:
• развитие внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации;
• повышение протеинурии вследствие увеличения фильтрационной нагрузки белком с последующим отложением макромолекул в мезангии;
• развитие дислипидемии;
• нарушение баланса вазоактивных простагланди-нов;
• развитие метаболического ацидоза вследствие повышенного аммониогенеза;
• повышение активности тканевых факторов роста, стимулирующих гломерулосклероз.

Следовательно, ограничение белка в диете больных с заболеваниями почек устраняет все перечисленные факторы, способствуя замедлению темпов снижения СКФ. Аналогичные данные получены для больных СД1 и СД2 с диабетической нефропатией. Окислительный стресс. В норме образующиеся реактивные метаболиты кислорода (такие, как анион супероксида Н202, гидроксилрадикал ОН", перекись водорода Н202) уничтожаются различными клеточными и внеклеточными антиоксидантными системами, регулирующими действие ферментов-инактиваторов: супероксидцисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Однако, если образование свободных радикалов кислорода превышает защитные возможности клеток, эти радикалы начинают взаимодействовать с макромолекулами клеток, вызывая их повреждение.

Гипергликемия не только провоцирует избыточное образование свободных радикалов кислорода, но и снижает активность защитных механизмов вследствие процесса неферментного гликозилирования антиоксидантных ферментов. Поэтому опасность окислительного стресса при СД чрезвычайно велика. Предполагают, что свободнорадикальный механизм повреждения органов и тканей может играть существенную роль в развитии сосудистых осложнений при СД, в том числе и ДН, поскольку почки вообще очень чувствительны к окислительному стрессу.

Механизмы нефротоксического действия продуктов перекисного окисления различны. По обобщенным данным D.Giugliano, они включают:
• дисрегуляцию тонуса почечных сосудов, влекущую нарушение внутрипочечной гемодинамики;
• пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов;
• снижение синтеза гепарансульфата, обеспечивающего зарядоселективность базальных мембран почечных клубочков;
• образование продуктов перекисного окисления липидов, обладающих цитотоксическим эффектом и нарушающих функцию проксимальных канальцев почек.

Так, у крыс со стрептозотоциновым СД и МАУ активность перекисного окисления липидов была резко повышена в клетках канальцев, но не в клубочках. Реабсорбция белка проксимальными канальцами при этом снижалась. Предполагают, что окислительный процесс при СД повреждает прежде всего канальцевый аппарат почек. Протеогликаны. Это макромолекулы белка, соединенные с сульфатированными полисахаридами, называемыми гликозаминогликанами (ГАГ). В почках основными составляющими ГАГ являются хондроитин-сульфат, дерматансульфат и гепарансульфат. Наиболее сульфатированное соединение из всех ГАГ — гепарансульфат. Именно это соединение, входя в состав БМК, придает им отрицательный заряд и обеспечивает зарядоселективность мембран. В 1989 г. группой исследователей во главе с Т. De-ckert из госпиталя Steno в Копенгагене (Дания) была выдвинута гипотеза, согласно которой основной биохимической поломкой БМК при СД является нарушенный синтез гепарансульфата протеогликана. Это нарушение синтеза ведет к потере отрицательной за-ряженности БМК и появлению МАУ. Теория получила название гипотезы Steno. Гепарансульфат, помимо обеспечения зарядоселективности мембран, регулирует также пролиферацию мезангиальных клеток клубочков и гладкомышечных клеток сосудов, обладает антитромботическим и гиполипидемическим эффектами. Поэтому дефицит этого вещества может способствовать пролиферации мезангия в клубочках, образованию микротромбов в сосудах сетчатки и ускорять процессы атерогенеза. В связи с этим дефицит гепарансульфата рассматривается как важный фактор прогрессирования диабетических ангиопатий.

Иммунное поражение почек и цитокины. Достаточно подробно изучены возможные иммунологические пути прогрессирования ДН. E.Mathiesen и соавт. наблюдали 50 больных СД1 с клинической картиной ДН и 20 больных без ДН. Авторы не выявили взаимосвязи наличия циркулирующих иммунных комплексов или активации системы комплемента с развитием ДН. Антигены, иммунореактивные к БМК, были обнаружены только у одного из 50 больных с ДН. Не получено также убедительных данных и о роли контринсулиновых антител в генезе поражения почек при СД. Титр антител к инсулину был одинаков у больных с ДН и без нее.

Неспецифическому связыванию иммуноглобулинов со структурами клубочков при СД может способствовать процесс неферментного гликозилирования коллагена базальных мембран. Эти иммунные комплексы не приводят к специфическому повреждению почечных структур, поскольку при морфологическом исследовании ткани почек при СД не обнаруживают классических маркеров иммунного повреждения клубочков: специфических депозитов иммунных комплексов и комплекса мембранной атаки (МС5Ь-9), пролиферации мезангиальных клеток, инфильтрации мезангия воспалительными клетками. Таким образом, роль иммунных механизмов в развитии ДН обсуждается, исследуется, но представляется маловероятной. До настоящего времени убедительных данных, подтверждающих иммуноопосредованное прогрессирование ДН, не получено.

В то же время известно, что в условиях гипергликемии активируется экспрессия цитокинов — биологически активных веществ, которые, связываясь с поверхностью клетки-мишени, вызывают различные клеточные реакции. К цитокинам относятся интерлейкины-1, -6 и -8, интерферон у, фактор некроза опухолей а. Источником образования цитокинов являются иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, моноциты/макрофаги). Цитокины, являясь медиаторами воспаления, регулируют межклеточные взаимодействия, пролиферацию мезангиальных клеток, экспрессию генов. В экспериментальных исследованиях показано, что клеточный уровень цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухолей а — повышается в почечных клубочках животных с СД или при инкубации мезангиальных клеток в среде с высокой концентрацией глюкозы. Это позволяет предположить вероятную роль цитокинов в развитии ДН.

В течение последних лет Эндокринологический научный центр РАМН совместно с лабораторией проф. В.В.Носикова на базе ГНЦ РФ ГосНИИ «Генетика» ведет активный поиск генов-кандидатов, потенциально участвующих в развитии ДН, на московской популяции больных СД1. Для формирования групп с клиническими фенотипами ДН (ДН+, «случай») и ее отсутствия (ДН—, «контроль») использовали специальные, неперекрывающиеся критерии отбора больных. Группу «случай» составляли пациенты с ранним развитием протеинурической стадии ДН (менее чем через 15 лет от начала диабета), группу «контроль» — пациенты без ДН через 20 лет и более от дебюта заболевания.

Результаты метаанализа 18 исследований, посвященных изучению сцепленности полиморфизма I/D гена АСЕ с развитием ДН (4773 больных СД, из них 2495 с ДН и 2278 без ДН), подтвердили, что аллель D значимо коррелирует с развитием ДН, причем эта ассоциация была одинакова значима как для СД1, так и для СД2. Изучение полиморфизма генов, кодирующих другие компоненты РАС (ген ангиотензиногена, ген рецептора типа 1 к ангиотензину II), а также гена химазы, кодирующей альтернативный путь образования ангиотензина II, не показали четкой сцепленности с развитием ДН.

На основании анализа данных литературы и результатов собственных исследований можно сделать вывод, что наличия только генетической предрасположенности к ДН недостаточно для развития этой патологии. По-видимому, реализация генетической предрасположенности к развитию ДН возможна только в сочетании с другими факторами (метаболическими, гемодинамическими и др.), обусловливающими прогрессирование почечных заболеваний. Такое предположение вселяет надежду, что устранение влияния других патофизиологических механизмов, участвующих в развитии ДН, позволит отсрочить или предупредить диабетическое поражение почек даже при наличии генотипов генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию этого осложнения.


Оцените статью: (9 голосов)
4.33 5 9

Cтатьи из раздела Диабетология:


Дополнительные методы обследования
Лечение в группе высокого риска развития диабетической нефропатии (первичная профилактика)
Лечение диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии (вторичная профилактика)
Лечение диабетической нефропатии на стадии протеинурии (третичная профилактика)
Лечение диабетической нефропатии на стадии хронической почечной недостаточности
Обязательные методы обследования
Перспективные подходы к лечению диабетической нефропатии
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.