«Медиаторы» прогрессирования диабетической нефропатии

фото «Медиаторы» прогрессирования диабетической нефропатии
Вазоактивные факторы. К вазоактивным факторам относят биологически активные вещества, вырабатываемые различными тканями и клетками организма и участвующие в регуляции тонуса сосудов. При развитии патологии вазоактивные факторы нарушают внут-риорганную или системную гемодинамику, способствуя прогрессированию поражения данного органа. К наиболее мощным вазоконстрикторам относятся ангиотензин II, эндотелии-1, тромбоксан А2; к вазодилататорам — простациклин (простагландин 12) и эндотелиальный фактор релаксации (ЭДФР), являющийся оксидом азота (NO).

Ангиотензин II. На современном этапе развития диабетологии и нефрологии этому фактору придают первостепенное значение в механизме прогрессирования почечной патологии при СД. Локально синтезируемый в эндотелиальных клетках почечных сосудов ангиотензин II оказывает как гемодинамическое, так и негемодинамическое воздействие на различные почечные структуры. Кроме того, ангиотензин II оказывает и внепочечное воздействие. Таким образом, спектр патологических воздействий ангиотензина II на ткань почек, сердца и сосудов чрезвычайно широк. Все перечисленные органы поражаются при СД в первую очередь. Поэтому неудивительно, что больным СД при наличии сосудистых осложнений (прежде всего ДН), ИБС, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и для вышения СКФ не наблюдается, поскольку одновременно снижается коэффициент ультрафильтрации (вследствие сокращения клеток мезангия). Таким образом, в целом инфузия эндотелина-1 способствует развитию гипоперфузии и гипофильтрации в почках.

При СД1 и СД2 обнаружена высокая концентрация эндотелина-1, превышающая нормальные значения приблизительно в 3 раза.


Еще более высокие концентрации этого гормона в крови наблюдаются у больных с диабетическими микро- и макроангиопатиями, что предполагает участие этого фактора в развитии поздних сосудистых осложнений СД. Тромбоксан А2. Это активный метаболит арахидоновой кислоты. Тромбоксан А2 (ТХА2) синтезируется преимущественно в тромбоцитах под воздействием фермента циклооксигеназы. Дисфункция тромбоцитов в условиях некомпенсированного СД проявляется высокой продукцией ТХА2 — вазоактивного проста-гландина, вызывающего спазм сосудов и гиперагрегацию тромбоцитов.

Гипотеза о роли ТХА2 как медиатора генерализованных сосудистых поражений при СД подтверждается выявлением четкой корреляционной зависимости между его гиперпродукцией и выраженностью микро-и макроангиопатий у больных. Убедительным доказательством патогенетической роли ТХА2 в развитии сосудистых осложнений СД может служить клиническое улучшение течения ангиопатий при использовании ингибиторов синтеза ТХА2. Так, назначение аспирина (ингибитор циклооксигеназы) или ингибиторов тромбоксансинтетазы, как показано в большинстве исследований, приводило к снижению протеинурии и стабилизации фильтрационной функции почек, торможению прогрессирования ранних стадий ретинопатии.

Эндотелиальный фактор релаксации. Действию таких мощных вазоконстрикторов, как ангиотензин II и эндотелин-1, противостоит также синтезируемый эндотелием вазодилататор, названный эндотелиальным фактором релаксации (ЭДФР). Он представляет собой свободнорадикальную форму NO.


Установлено, что источником образования NO в клетках является аминокислота L-аргинин, распадающаяся до N0 в результате воздействия фермента NO-синтазы. В экспериментальных работах было показано, что ЭДФР(1МО) расслабляет тонус преимущественно приносящей артериолы клубочка, не влияя на тонус выносящей артериолы. Подобная дисрегуляция тонуса артериол приводит к увеличению клубочкового кровотока (гиперперфузия почек) и установлению высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления (внутриклубочковая гипертензия), что сопровождается выраженным повышением СКФ (гиперфильтрация). Именно эти изменения внутрипочечной гемодинамики характеризуют функциональную стадию ДН.

В исследованиях М.В.Шестаковой и соавт. показано, что активность фермента NO-синтазы повышается по мере нарастания тяжести ДН, но максимальная активность этого фермента отмечается у больных с гиперфильтрацией. Следовательно, ЭДФР может участвовать в развитии и поддержании гиперфильтрации на ранних стадиях ДН. Простациклин. Это простагландин, обладающий выраженной сосудорасширяющей и антиагрегацион-ной активностью. По своему физиологическому действию простациклин противостоит ТХА2. Активным метаболитом простациклина является 6-кето-ПГ FIa. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что у больных СД1 и с гиперфильтрацией отмечается резкое повышение экскреции 6-кето-ПГ Fla с мочой. Это позволило предположить участие простациклина в развитии гиперфильтрации при СД. Доказательства справедливости этого предположения были получены при фармакологической блокаде синтеза простациклина с помощью индометацина или аспирина — неселективных ингибиторов циклооксигеназы — фермента, участвующего в синтезе простациклина из арахидоновой кислоты.


Введение этих соединений как в эксперименте, так и в клинической практике сопровождалось значимым снижением показателя СКФ и почечного плазмотока.

Факторы роста. Интерес к факторам роста (ФР) в патогенезе диабетического поражения почек возник в связи с выявлением гипертрофии почек на самой ранней (функциональной) стадии ДН. Обсуждается и исследуется роль не только соматотропного гормона роста (СТГ), продуцируемого гипофизом, но и различных тканевых факторов роста, к которым относятся следующие:
• трансформирующий фактор роста Р;
• инсулиноподобные факторы роста I и II;
• эндотелиальный фактор роста;
• фактор роста фибробластов (ФРФ);
• тромбоцитарный фактор роста.

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что гипергликемия, внутриклубочковая гипертензия («shear» стресс), гиперлипидемия, вазоактивные факторы (например, ангиотензин II), высокобелковая диета и другие факторы резко стимулируют биологическую активность ФР при СД. Все эти факторы могут оказывать воздействие на внутрипочечную гемодинамику, метаболизм белков БМК и мезангиального матрикса, вызывать гипертрофию и гиперплазию почечных клеток.

Высокобелковая диета. Механизмы повреждающего воздействия высокобелковой диеты на ткань почки различны:
• развитие внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации;
• повышение протеинурии вследствие увеличения фильтрационной нагрузки белком с последующим отложением макромолекул в мезангии;
• развитие дислипидемии;
• нарушение баланса вазоактивных простагланди-нов;
• развитие метаболического ацидоза вследствие повышенного аммониогенеза;
• повышение активности тканевых факторов роста, стимулирующих гломерулосклероз.

Следовательно, ограничение белка в диете больных с заболеваниями почек устраняет все перечисленные факторы, способствуя замедлению темпов снижения СКФ. Аналогичные данные получены для больных СД1 и СД2 с диабетической нефропатией. Окислительный стресс. В норме образующиеся реактивные метаболиты кислорода (такие, как анион супероксида Н202, гидроксилрадикал ОН", перекись водорода Н202) уничтожаются различными клеточными и внеклеточными антиоксидантными системами, регулирующими действие ферментов-инактиваторов: супероксидцисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Однако, если образование свободных радикалов кислорода превышает защитные возможности клеток, эти радикалы начинают взаимодействовать с макромолекулами клеток, вызывая их повреждение.

Гипергликемия не только провоцирует избыточное образование свободных радикалов кислорода, но и снижает активность защитных механизмов вследствие процесса неферментного гликозилирования антиоксидантных ферментов. Поэтому опасность окислительного стресса при СД чрезвычайно велика. Предполагают, что свободнорадикальный механизм повреждения органов и тканей может играть существенную роль в развитии сосудистых осложнений при СД, в том числе и ДН, поскольку почки вообще очень чувствительны к окислительному стрессу.

Механизмы нефротоксического действия продуктов перекисного окисления различны. По обобщенным данным D.Giugliano, они включают:
• дисрегуляцию тонуса почечных сосудов, влекущую нарушение внутрипочечной гемодинамики;
• пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов;
• снижение синтеза гепарансульфата, обеспечивающего зарядоселективность базальных мембран почечных клубочков;
• образование продуктов перекисного окисления липидов, обладающих цитотоксическим эффектом и нарушающих функцию проксимальных канальцев почек.

Так, у крыс со стрептозотоциновым СД и МАУ активность перекисного окисления липидов была резко повышена в клетках канальцев, но не в клубочках. Реабсорбция белка проксимальными канальцами при этом снижалась. Предполагают, что окислительный процесс при СД повреждает прежде всего канальцевый аппарат почек. Протеогликаны. Это макромолекулы белка, соединенные с сульфатированными полисахаридами, называемыми гликозаминогликанами (ГАГ). В почках основными составляющими ГАГ являются хондроитин-сульфат, дерматансульфат и гепарансульфат. Наиболее сульфатированное соединение из всех ГАГ — гепарансульфат. Именно это соединение, входя в состав БМК, придает им отрицательный заряд и обеспечивает зарядоселективность мембран. В 1989 г. группой исследователей во главе с Т. De-ckert из госпиталя Steno в Копенгагене (Дания) была выдвинута гипотеза, согласно которой основной биохимической поломкой БМК при СД является нарушенный синтез гепарансульфата протеогликана. Это нарушение синтеза ведет к потере отрицательной за-ряженности БМК и появлению МАУ. Теория получила название гипотезы Steno. Гепарансульфат, помимо обеспечения зарядоселективности мембран, регулирует также пролиферацию мезангиальных клеток клубочков и гладкомышечных клеток сосудов, обладает антитромботическим и гиполипидемическим эффектами. Поэтому дефицит этого вещества может способствовать пролиферации мезангия в клубочках, образованию микротромбов в сосудах сетчатки и ускорять процессы атерогенеза. В связи с этим дефицит гепарансульфата рассматривается как важный фактор прогрессирования диабетических ангиопатий.

Иммунное поражение почек и цитокины. Достаточно подробно изучены возможные иммунологические пути прогрессирования ДН. E.Mathiesen и соавт. наблюдали 50 больных СД1 с клинической картиной ДН и 20 больных без ДН. Авторы не выявили взаимосвязи наличия циркулирующих иммунных комплексов или активации системы комплемента с развитием ДН. Антигены, иммунореактивные к БМК, были обнаружены только у одного из 50 больных с ДН. Не получено также убедительных данных и о роли контринсулиновых антител в генезе поражения почек при СД. Титр антител к инсулину был одинаков у больных с ДН и без нее.

Неспецифическому связыванию иммуноглобулинов со структурами клубочков при СД может способствовать процесс неферментного гликозилирования коллагена базальных мембран. Эти иммунные комплексы не приводят к специфическому повреждению почечных структур, поскольку при морфологическом исследовании ткани почек при СД не обнаруживают классических маркеров иммунного повреждения клубочков: специфических депозитов иммунных комплексов и комплекса мембранной атаки (МС5Ь-9), пролиферации мезангиальных клеток, инфильтрации мезангия воспалительными клетками. Таким образом, роль иммунных механизмов в развитии ДН обсуждается, исследуется, но представляется маловероятной. До настоящего времени убедительных данных, подтверждающих иммуноопосредованное прогрессирование ДН, не получено.

В то же время известно, что в условиях гипергликемии активируется экспрессия цитокинов — биологически активных веществ, которые, связываясь с поверхностью клетки-мишени, вызывают различные клеточные реакции. К цитокинам относятся интерлейкины-1, -6 и -8, интерферон у, фактор некроза опухолей а. Источником образования цитокинов являются иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, моноциты/макрофаги). Цитокины, являясь медиаторами воспаления, регулируют межклеточные взаимодействия, пролиферацию мезангиальных клеток, экспрессию генов. В экспериментальных исследованиях показано, что клеточный уровень цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухолей а — повышается в почечных клубочках животных с СД или при инкубации мезангиальных клеток в среде с высокой концентрацией глюкозы. Это позволяет предположить вероятную роль цитокинов в развитии ДН.

В течение последних лет Эндокринологический научный центр РАМН совместно с лабораторией проф. В.В.Носикова на базе ГНЦ РФ ГосНИИ «Генетика» ведет активный поиск генов-кандидатов, потенциально участвующих в развитии ДН, на московской популяции больных СД1. Для формирования групп с клиническими фенотипами ДН (ДН+, «случай») и ее отсутствия (ДН—, «контроль») использовали специальные, неперекрывающиеся критерии отбора больных. Группу «случай» составляли пациенты с ранним развитием протеинурической стадии ДН (менее чем через 15 лет от начала диабета), группу «контроль» — пациенты без ДН через 20 лет и более от дебюта заболевания.

Результаты метаанализа 18 исследований, посвященных изучению сцепленности полиморфизма I/D гена АСЕ с развитием ДН (4773 больных СД, из них 2495 с ДН и 2278 без ДН), подтвердили, что аллель D значимо коррелирует с развитием ДН, причем эта ассоциация была одинакова значима как для СД1, так и для СД2. Изучение полиморфизма генов, кодирующих другие компоненты РАС (ген ангиотензиногена, ген рецептора типа 1 к ангиотензину II), а также гена химазы, кодирующей альтернативный путь образования ангиотензина II, не показали четкой сцепленности с развитием ДН.

На основании анализа данных литературы и результатов собственных исследований можно сделать вывод, что наличия только генетической предрасположенности к ДН недостаточно для развития этой патологии. По-видимому, реализация генетической предрасположенности к развитию ДН возможна только в сочетании с другими факторами (метаболическими, гемодинамическими и др.), обусловливающими прогрессирование почечных заболеваний. Такое предположение вселяет надежду, что устранение влияния других патофизиологических механизмов, участвующих в развитии ДН, позволит отсрочить или предупредить диабетическое поражение почек даже при наличии генотипов генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию этого осложнения.


Оцените статью: (9 голосов)
4.33 5 9

2007-2016 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.