Роль генетических факторов в развитии диабетической ретинопатии

Сахарный диабет типа 1 является классическим аутоиммунным заболеванием, имеющим сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гис-тосовместимости человека (локус МНС): аллелями DR3 и/или DR4, а также антигенами локуса DQw8 и DQw3,2. Закономерно предположение и о сходном механизме развития его осложнений (ретинопатии, нефропатии) и возможном наличии определенных аллелей и/или генотипов этого локуса, предрасполагающих к развитию поздних сосудистых осложнений диабета или предохраняющих от них часть больных. Поиски в этом направлении привели исследователей в тупик, поскольку полученные данные были крайне противоречивы. Так, одни исследователи выявили сцепленность антигена DR4 с развитием ретинопатии, нефропатии и утолщением базальных мембран капилляров мышц. Другие, наоборот, утверждали, что обнаружение антигена DR4 указывает на резистентность больных к летальным осложнениям СД. По результатам третьей группы исследователей развитие и ретинопатии, и нефропатии не связано с локусами DR3 или DR4, поскольку они одинаково часто встречались как при осложненном, так и при неосложненном течении СД, а объясняется исключительно качеством метаболического контроля и наличием артериальной гипертонии.


Все исследования были проведены в основном в 70—80-е годы.

С внедрением в клиническую практику генетического обследования при помощи метода полимеразной цепной реакции стало возможным проведение более детального и углубленного изучения генетических маркеров ангиопатий, в том числе и ретинопатии. Так, была установлена ассоциация генотипов DR 3 — DQ2 - DRB 1*0301, DQA1*0501 (р > 0,05) и DQB1*0201/ 0302 (р < 0,01) с выраженными стадиями ретинопатии у больных СД типа 1. Полученные результаты позволяют сделать предположение, что генотип DQB 1*0201/ 0302 является наиболее достоверным генетическим маркером выраженной ретинопатии, а генотип DRB1* 0301/0401 имеет лишь вторичное значение. Наиболее вероятно, что лица с положительным генотипом DR3-DQ2/DR4-DQ8(DRB1*0301-DQA1*0501-DQB 1*0201/DRB1 *0401 -DQA1 *03-DQB 1 *0302) относятся к группе наибольшего риска развития выраженной ретинопатии.

Проводятся многочисленные исследования в области изучения генетических аспектов развития ДР. Однако все исследователи указывают на необходимость продолжения поиска специфичных для ретинопатии маркеров при проведении широких проспективных обследований больших групп пациентов и лиц, принадлежащих к группам риска развития диабета, с учетом данных эпидемиологических исследований.


Наиболее успешным и многообещающим оказалось изучение ассоциации диабетических микроангиопатий (ретинопатии, нефропатии) с полиморфными маркерами различных генов-кандидатов.

В развитии ДР немаловажную роль играет сорбитоловый путь обмена глюкозы, контролируемый активностью фермента альдозоредуктазы. В связи с этим представляется интересным изучение возможной сцепленности развития ДР с полиморфизмом гена, кодирующего активность этого фермента (ген ALR2). Этот ген расположен на 7-й хромосоме. В 5'-концевой нетранслируемой части гена ALR2 расположен динуклеотидный микросателлит, состоящий из множественных копий повтора (СА)„. У европеоидов описано 7 аллелей этого гена: Z—6, Z—4, Z—2, Z, Z+2, Z+4 и Z+6 - длиной от 132(Z—6) до 144 (Z+6) п.н.. Исследования проводили совместно с лабораторией проф. В.В.Носикова на базе ГНЦ РФ ГосНИИ «Генетика» на московской популяции больных СД типа 1. Анализировали распределение аллелей и генотипов гена ALR2 в группах больных с выраженной ретинопатией (группа ДР+) и без ретинопатии (группа ДР—).

У больных группы ДР+ по сравнению с контрольной группой ДР— наблюдали значительное увеличение частоты встречаемости аллелей Z (16,1 % против 6,6 %) и Z+4 (27,4 % против 19,7 %).


В то же время в группе ДР+ была существенно снижена доля аллеля Z+2 (16,1 % против 36,8 %). Результаты сравнительного анализа свидетельствуют, что данный аллель Z+2 является своего рода защитным фактором, предотвращающим развитие ДР. Накопление аллелей Z и Z+4 у пациентов с ретинопатией позволяет сделать вывод, что эти аллели могли играть роль генетических факторов риска развития ДР. Совместно с лабораторией проф. В.В.Носикова (ГосНИИ «Генетика») изучали также сцепленность с развитием ДР и других полиморфных генов-кандидатов: генов ренин-ангиотензиновой системы (ангио-тензинпревращающий фермент, рецепторы к ангио-тензину и др.), генов окислительного стресса и анти-оксидантной защиты (ген каталазы и др.). Однако достоверных результатов, подтверждающих возможную сцепленность развития ДР с этими генами, получено не было. Аналогичные результьаты получены и при обследовании больных СД типа 2.

Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что в развитии ДР факторы ренин-ан гиотензиновой системы, вероятнее всего, не играют ведущей роли. Для данной микроангиопатии, скорее, вероятен механизм развития, основанный на накоплении в перицитах (клетки стенки капилляров сетчатки глаза) сорбитола вследствие метаболических нарушений полиолового пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы..



Оцените статью: (7 голосов)
4.29 5 7
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.