Синдромы генетических дефектов действия инсулина

фото Синдромы генетических дефектов действия инсулина
К этой группе относят сахарный диабет, протекающий с выраженной инсулинорезистентностью (инсулинорезистентность типа А, лепрехаунизм, синдром Рабсона—Менденхолла, липоатрофический диабет и др.).

Инсулинорезистентность типа А. С. R. Kahn и соавт. (1976) описали 3 девочек пубертатного возраста с выраженной инсулиновой резистентностью, которая сопровождалась гиперинсулинемией и значительно сниженной чувствительностью к экзогенному инсулину. Наряду с этим у всех обследованных выявляли acanthosis nigricans с признаками вирилизации. Описанный клинический синдром авторы предложили назвать инсулинорезистентностью типа А в отличие от синдрома выраженной инсулинорезистентности типа В, развитие которого обусловлено наличием антитител к рецепторам инсулина и который относится к приобретенным состояниям, т. е. его развитие является вторичным по отношению к образованию аутоантител к рецепторам инсулина. Синдром инсулиновой резистентности типа А встречается только у женщин, которые до пубертатного периода ничем, кроме acanthosis nigricans, не отличались от здоровых лиц женского пола того же возраста.


В пубертатный период у них появляются умеренно выраженные признаки гиперандрогенизма, гирсутизм, акне, олиго- или аменорея вплоть до полной ановуляции. У некоторых больных наблюдается маскулинизация. Инсулинорезистентность при синдроме инсулиновой резистентности типа А врожденная, чем он отличается от других подобных синдромов. Овариальный гиперандрогенизм сопровождается увеличением содержания тестостерона и андростендиона в сыворотке крови, снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Соотношение ЛГ/ФСГ в сыворотке крови постоянно повышено. Эти изменения в содержании половых и гонадотропных гормонов очень близки к тем, которые характерны для синдрома поликистозных яичников. У больных с синдромом инсулиновой резистентности постоянно выявляют гиперинсулинемию различной степени выраженности (от умеренных до очень высоких значений — свыше 600 мкЕД/мл). Несмотря на это, у большинства обследованных детей и подростков нарушения углеводного обмена не обнаружено или выявлено умеренное нарушение толерантности к глюкозе. Увеличение образования глюкозы в печени объясняется резистентностью печеночной ткани к инсулину.

Как показали исследования, проведенные P.


Cohen и соавт. (1991), в основе инсулинорезистентности при синдроме типа А лежат дефекты пострецепторного механизма, участвующего в передаче биологического сигнала действия инсулина. Считается, что гиперинсулинемия при синдроме инсулиновой резистентности типа А обусловлена снижением клиренса инсулина и дефектами деградации (метаболизма) инсулина в клетках. Кроме того, при синдроме инсулиновой резистентности типа А идентифицировано несколько мутаций гена рецептора инсулина, сопровождающихся нарушением функциональной активности рецептора. Эти мутации характеризуются замещением различных аминокислот, что сопровождается снижением активности киназы (Phe382 -> Val), уменьшением транспорта рецептора к мембране, нарушением мест взаимодействия АТФ и дефицита киназы (Gly1008 -> Val), уменьшением диссоциации инсулина в эндосомах, ухудшением процесса рециклирования рецептора (Asn462 -» Ser) и снижением активности киназы, что наблюдается при мутациях, приводящих к следующей замене аминокислот: Ala1048 -> Asp; Arg1131 Trp; Ala"34 Thr; Ala"35 Glu; Trp1200 -> Ser. У девочек-подростков с типичным синдромом инсулиновой резистентности типа А отмечаются нормальная масса тела или ее уменьшение и маскулинизация различной степени выраженности.


Предрасположенность к развитию указанного синдрома передается как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным путем с различной степенью пенетрации.

Описаны также варианты синдрома инсулинорезистентности типа А, сочетающегося с акромегалией или гипертрофией конечностей. У таких больных наряду со значительно выраженной резистентностью к инсулину отмечаются акральная гипертрофия, иногда выраженные судороги в отдельных группах мышц, ожирение, акромегалоидные черты лица, макроглоссия, увеличение ушных раковин, ускорение линейного роста. P. Cohen и соавт. (1991) считают, что при этом наблюдается селективная резистентность к инсулину, которая приводит к компенсаторному гиперинсулинизму, а последний — к анаболическим и митогенным эффектам в тканях, что и сопровождается характерным фенотипом "инсулинопосредованной псевдоакромегалии". В таких случаях содержание гормона роста и ИФР-1, так же как и уровень инсулина, в сыворотке крови обследованных больных в пределах нормы. J. S. Flier и соавт. (1993), изучая поглощение глюкозы у больного с подобным синдромом, показали, что некоторые метаболические параметры обмена глюкозы (поглощение и распределение в тканях) как in vitro, так и in vivo не изменялись в ответ на введение инсулина, тогда как другие биологические эффекты, опосредуемые инсулином, были в норме. Результаты этого наблюдения также подтверждают гипотезу о "селективной инсулиновой резистенности", являющейся причиной компенсаторной гиперинсулинемии, а последняя в других тканях с наличием нормально функционирующих рецепторов приводит к анаболическому эффекту и "селективной" акромегалоидизации.

Лепрехаунизм. Еще в 1954 г. W. L. Donohue и I. Uchida описали редкое семейное заболевание (двух сестер), сопровождающееся выраженной задержкой внутриматочного и постнатального роста при значительном уменьшении его подкожной жировой клетчатки, наличием acanthosis nigricans, клиторомегалией и заканчивающейся ранней смертью. Для обозначения этого заболевани они предложили термин "лепрехаунизм". Признаком этого сравнительно редко наблюдающегося врожденного синдрома, помимо внутриматочной задержки роста, является характерный фенотип: большие уши, шаровидные глаза, микрогнатия, кожные проявления (гипертрихоз, пахидермия), гиперплазия молочных желез, у мальчиков — увеличение полового члена, у девочек — клиторомегалия и кистозное увеличение яичников. В некоторых случаях выявляют также нарушения развития внутренних органов: дисморфические легкие, пролапсус (выпадение) прямой кишки и нарушение развития почек, сопровождающееся гипертензией, альбуминурией и увеличением клубочков почки. Выраженная гиперинсулинемия (уровень инсулина в плазме крови 600—800 1000 мкЕД/л и выше) сочетается с высокой постпрандиальной гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе или выраженным сахарным диабетом, причем характерна гипогликемия натощак. Степень выраженности резистентности к инсулину настолько велика, что для компенсации сахарного диабета требуются огромные дозы экзогенного инсулина, иногда превышающие 100 000 ЕД в сутки. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Установлено, что причиной развития заболевания являются различные мутации гена рецептора к инсулину, которые приводят к снижению его аффинности и уменьшению их количества, что подтверждено при исследованиях на фибробластах кожи или лимфоцитах периферической крови больных. Описаны "бессмысленные" мутации в обеих аллелях гена рецептора к инсулину, которые характеризуются замещением следующих аминокислот: Val28 -> Ala, Gly31 Arg, Arg86 Pro, His209 -> Arg, Leu233 Pro, Gly366 Arg, Lys460 -> Glu, Thr910 -> Met, что сопровождается уменьшением взаимодействия инсулина с рецептором, скорости транспорта рецептора к мембране и диссоциации инсулина от рецептора в эндосомах, снижением активности тирозинкиназы и др. Задержка роста больных, уменьшение синтеза белка и количества мышечной ткани при этом объясняются снижением биологических эффектов инсулина, в том числе инсулинопосредованного синтеза ДНК. Следует указать, что при лепрехаунизме отмечается снижение биологического ответа на введение не только инсулина и ИФР-1, но и других ростовых факторов (эпидермальный фактор роста и др.).

Синдром Рабсона—Менденхолла. Это также редкое заболевание, описанное Е. N. Mendenhall (1950). У ребенка с выраженной инсулиновой резистентностью на вскрытии была обнаружена опухоль шишковидного тела. Через несколько лет S. М. Rabson и Е. N. Mendenhall (1956) сообщили еще о 3 случаях заболевания, в клинической картине которого, помимо инсулиновой резистентности и сахарного диабета, отмечались ускоренный рост, увеличение полового члена и признаки ложного преждевременного полового созревания, acanthosis nigricans, густые медленнорастущие волосы на голове и утолщенные ногти. Во многих описанных в литературе случаях выявлена гиперплазия шишковидного тела, а в одном наблюдении — повышение экскреции мелатонина с мочой, что, по мнению авторов, свидетельствовало о нарушении функции шишковидного тела. Причина гиперплазии шишковидного тела не установлена. Сахарный диабет развивается в детском возрасте, его течение лабильной, компенсация нарушений углеводного обмена достигается с трудом даже при применении больших доз инсулина. Прогноз заболевания также неблагоприятный, хотя несколько лучше, чем при лепрехаунизме. Как установлено в последние годы, причиной инсулиновой резистентности при синдроме Рабсона—Менденхолла является мутация гена рецептора к инсулину (замещение Asn15 Lys), которая приводит к снижению аффинности и комплексирования инсулина с соответствующим рецептором, а также к уменьшению скорости транспорта рецептора к плазматической мембране. Диабет сопровождается микрососудистыми осложнениями. D. Е. Moller и S. O'Rahilly (1993) в своей работе приводят ссылку на наблюдение S. Kumar, который при назначении инсулина больному с синдромом Рабсона—Менденхолла наблюдал глубокую и катастрофически высокую гипогликемию, которая, по их мнению, была следствием высвобождения огромного количества инсулина из островков поджелудочной железы в ответ на стимуляцию секреции инсулина сульфонилмочевинным препаратом.

Липоатрофический диабет. Заболевание является одной из составляющих синдрома липодистрофий, которые протекают с резистентностью к инсулину. Генерализованная липодистрофия, или липоатрофический диабет, протекает в виде врожденной генерализованной липодистрофии (синдром Берардинелли—Шейпа) и приобретенной тотальной липодистрофии (синдром Лоуренса). К синдрому частичной липодистрофии относят синдром врожденной частичной липодистрофии (синдром Кобберлинга—Даннигана и его варианты) и липодистрофию верхней половины туловища (черепно-грудная липодистрофия). Если генерализованная липодистрофия характеризуется полным отсутствием жировой ткани, то при частичной липодистрофии наблюдается атрофия жировой ткани в одних частях организма и нормальное ее состояние или даже умеренно выраженная гипертрофия в других. Синдромы липодистрофии протекают с нарушением развития жировой ткани, резистентностью к инсулину, а также с гиперлипидемией и заболеваниями печени, которые отягощают состояние больных. Еще одной особенностью синдромов липодистрофии является повышение основного обмена. Единого мнения о причинах отсутствия адипоцитов при этих состояниях нет: имеет ли место истинное первичное отсутствие адипоцитов или значительное уменьшение их количества, является результатом деструкции или недостаточности их дифференцировки.

W. Berardinelli (1954) сообщил о 2 детях с синдромом, который характеризовался тотальной липоатрофией, нарушенной толерантностью к глюкозе и гепатомегалией. Спустя 5 лет М. Seip (1959) наблюдал уже 3 детей (2 из них были родственниками первой степени родства), у которых наблюдалась подобная клиническая картина, а к 1971 г. им было описано еще 42 случая заболевания в 31 семье. Предрасположенность к заболеванию наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генерализованное отсутствие жировой ткани при этой патологии выявляют при рождении. Как правило, жировая ткань отсутствует не только в подкожной жировой клетчатке, но и ретроперитонеально, паранефрально, в области молочных желез, эпикардиально и даже в области щек, что создает большие трудности при грудном вскармливании. В отсутствие подкожной жировой клетчатки рельефно выступают вены, мышцы, щитовидный хрящ и щитовидная железа. Характерен выступающий живот, при пальпации определяется гепатомегалия. При пункции печени определяют избыточное отложение гликогена и жира, а в гепатоцитах — очаги некроза и последующее увеличение количества фиброзной ткани. В мышцах также отмечается избыточное отложение гликогена. Содержание липидов в сыворотке крови увеличено, в основном вследствие повышения уровня триглицеридов, хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности. Гиперлипидемия является причиной развития острого панкреатита. У некоторых больных после ускоренного роста, который отмечается в первые 4—5 лет, наблюдаются отставание в физическом развитии и умеренно выраженная задержка психического развития. Описаны случаи акромегалии и гигантизма в сочетании с липоатрофическим диабетом, который, как правило, развивается во втором десятилетии жизни и характеризуется лабильным, плохо компенсируемым течением. Повышенный уровень НЭЖК, глицерина и кетоновых тел в крови не снижается в ответ на инфузию инсулина, что свидетельствует о глубоком нарушении процесса липолиза. Указанные продукты липолиза (НЭЖК и др.) служат субстратом для повышенного глюконеогенеза в печени, что сопровождается увеличением скорости образования глюкозы печенью. Наряду с этим имеется и другая точка зрения, согласно которой повышение уровня липидов в крови является следствием не ускорения липолиза (отсутствие функционирующих адипоцитов), а следствием внутрисосудистого гидролиза триглицеридов. Развитие портальной гипертензии и цирроза печени ухудшает течение и прогноз заболевания. У девочек выявляют клиторомегалию, раннее развитие вторичных половых признаков, acanthosis nigricans, кудрявые волосы на голове.

Выраженная резистентность к инсулину при липоатрофическом диабете является результатом различных мутаций гена рецептора к инсулину. К. М. Kriauciunas и соавт. (1988) изучали связывание инсулина с рецептором, аутофосфорилирование рецептора к инсулину, уровень инсулинорецепторной мРНК и проводили анализ геномной ДНК у 4 членов семьи с резистентностью к инсулину различной степени выраженности. У 3 родственников, имевших липоатрофию, количество рецепторов к инсулину составляло лишь 30% от нормы, а у четвертого члена семьи, у которого не было липоатрофии, — 55%. Концентрация инсулинорецепторной мРНК и инсулинсвязывающая способность лимфоцитов составляли 15—67% от нормы. Связывание инсулина фибробластами было снижено на 50% у всех больных с липоатрофией. Снижение аутофосфорилирования отмечено лишь у 2 родственников с липоатрофией. При исследовании геномной ДНК не были выявлены значительные изменения структуры гена, отвечающего за синтез рецептора, но обнаружены варианты экзона 3, кодирующие аминокислоты в положениях 191—296 а-субъединицы рецептора. Уменьшение количества инсулиновых рецепторов и снижение уровня инсулинорецепторной мРНК свидетельствуют о дефекте гена рецептора к инсулину. Несколько членов семьи являлись носителями уникального варианта инсулинорецепторного гена, который не связан с нарушенной экспрессией гена рецептора или наличием липоатрофии. Хотя дефект инсулинорецепторного гена может наблюдаться при липоатрофическом диабете, для получения полной картины заболевания, по мнению авторов, требуется взаимодействие с другими генами, регулирующими количество адипоцитов.

В то же время имеются убедительные доказательства того, что развитие липоатрофического диабета обусловлено нарушением пострецепторных механизмов. Так, данные, полученные в экспериментах с культурой фибробластов, взятых от 6 больных липоатрофическим диабетом с резко выраженной резистентностью к инсулину, показали, что связывание инсулина у них не изменено. Это соответствовало данным о количестве рецепторов у этих больных, полученным при использовании эритроцитов. Влияние инсулина на транспорт глюкозы или синтез гликогена было изменено во всех случаях, что свидетельствовало о дефекте в пострецепторном механизме при липоатрофическом диабете. Клинически это проявляется в значительно выраженной резистентности к инсулину.


Оцените статью: (10 голосов)
4 5 10

Cтатьи из раздела Диабетология:


Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2. Ч. 2
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.