Дисфункция В-клеток

Как было отмечено выше, обязательным компонентом патогенеза сахарного диабета типа 2 является нарушение функции р-клеток. Дисфункция B-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов: глюкозотоксичности; нарушения секреции инсулина, в частности ее первой фазы; нарушения глицерофосфатного шунта как следствия снижения уровня митохондриальной глицерофосфатдегидроге назы; нарушения пульсирующей секреции инсулина; уменьшения массы B-клеток; поражения гена, кодирующего IRS-1 (субстрат 1 инсулинового рецептора), который локализуется на 2-й хромосоме (2q36-37); поражения гена, локализующегося на хромосоме 4q и кодирующего синтез так называемого белка FABP-2, связывающего жирные кислоты.

У здорового человека после еды глюкоза быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и стимулирует секрецию инсулина, под влиянием которого происходит поглощение глюкозы периферическими тканями, главным образом мышцами, которые поглощают до 50% всей глюкозы с последующим ее окислением. Около 35% глюкозы откладывается в виде гликогена и 15% высвобождается в виде аланина, лактата или пирувата, которые в последующем используются в печени для образования гликогена.


При сахарном диабете типа 2 нарушаются как метаболизм глюкозы, так и ее влияние на стимуляцию секреции инсулина. Еще в 1967 г. М. J. Perley и соавт. установили, что характерной особенностью сахарного диабета типа 2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина, которая у практически здоровых людей максимально проявляется на 3— 5-й минуте после внутривенного введения глюкозы и продолжается в течение 10 мин, переходя во вторую фазу секреции, длящуюся в течение всего периода времени, пока содержание глюкозы в крови остается повышенным. Изучая взаимоотношения уровня гликемии и секреции инсулина в период проведения внутривенного глюкозотолерантного теста, J. D. Brunzel и сОавт. (1976) показали, что продолжительность первой фазы секреции инсулина уменьшается или она полностью исчезает в том случае, если содержание глюкозы в крови натощак более 115 мг/100 мл.

Секреция инсулина в ответ на поступление углеводов в желудочно-кишечный тракт модулируется желудочно-кишечными гормонами, называемыми инкретинами. Кандидатами на роль инкретинов являются секретин, холецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).


Последние два гормона играют важную физиологическую роль в потенцировании глюкозостимулированной секреции инсулина. ГПП-1 не только стимулирует секрецию инсулина, но и угнетает выработку соляной кислоты в желудке. Биологическое действие ГПП-1 опосредуется через соответствующие рецепторы, и ген рецептора ГПП-1 локализуется на хромосоме 6р21.1, в непосредственной близости от локуса системы HLA. Несмотря на то что Y. Tanizawa и соавт. (1994) обнаружили несколько полиморфных аллелей определенных повторов в гене рецептора ГПП-1, они не выявили их различий у больных диабетом и лиц из контрольной группы. Соматостатин, адреналин, галанин и простагландины Е2, наоборот, эффективно ингибируют глюкозостимулированную секрецию инсулина.

В нарушении секреции инсулина при сахарном диабете типа 2 особую роль играет амилин. На основании исследований, проведенных в последние годы, амилину отводится регуляторно-ингибиторная роль в секреции инсулина. Повышенный синтез и агрегация внутриклеточного амилина (амилоида), наблюдающиеся при сахарном диабете типа 2, приводят к гибели р-клеток посредством апоптоза или некроза, и его отложения (депозиты) отражают эти процессы.


Наряду с увеличением содержания амилина в островках поджелудочной железы наблюдается снижение уровня хапероновых белков, белка температурного шока и уменьшение количества секреторных гранул с рН 5,0. Внеклеточный амилоид оказывает цитотоксическое действие.

Помимо глюкозы, агонистами секреции инсулина являются аргинин, секретин, глюкагон и p-адренергические агонисты. Если секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой при сахарном диабете значительно изменяется, то ответ B-клеток на стимуляцию неглюкозными секретогенами (аргинин и др.) остается интактным. Более того, у больных сахарным диабетом эти секретогены (глюкагон, аргинин, секретин) стимулируют высвобождение инсулина и в первую фазу его секреции. Однако следует иметь в виду, что неглюкозные секретогены глюкозозависимые, так как четко определяется потенцирование их действия глюкозой. Таким образом, при сахарном диабете типа 2 изменение секреции инсулина связано не с нарушением всего механизма секреции, а со снижением чувствительности B-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы. Это нарушение является вторичным, обусловлено длительной гипергликемией и обратимо при полной компенсации углеводного обмена.


Обсуждая вопрос о воздействии различных секретогенов, как агонистов, так и антагонистов, следует отметить, что их влияние на секрецию инсулина может осуществляться и через нервные связи гипоталамус — желудочно-кишечный тракт — поджелудочная железа. И. Г. Акмаев (1979) показал, что возможно функционирование нервно-проводниковой связи гипоталамической области мозга с панкреатическими островками и такая связь может осуществляться по системе блуждающего нерва.

Секреция инсулина из поджелудочной железы происходит с определенной периодичностью — пульсирующая секреция. Осцилляторные пульсовые волны различаются как по частоте, так и по периодичности. При этом быстрые осцилляции пульсовой секреции повторяются каждые 12—15 мин (в среднем через 13 мин), а медленные — каждые 80—150 мин (в среднем через 110—120 мин). S. O'Rahilly и соавт. (1988) изучали пульсирующую секрецию инсулина у 10 родственников первой степени родства, у которых наблюдались минимальные нарушения толерантности к глюкозе (контрольная группа — 10 здоровых лиц того же возраста с ожирением такой же степени выраженности). У лиц из контрольной группы установлены 13-минутные циклы пульсации секреции инсулина, а у родственников больных такая пульсация отсутствовала. Продолжительность первой фазы секреции инсулина была в норме и практически одинаковой в обеих группах. Авторы справедливо считают, что нарушенние пульсирующей секреции инсулина является наиболее ранним признаком развития сахарного диабета типа 2.

В то же время, как установили К. S. Polonsky и соавт. (1988), медленные осцилляторные импульсы секреции инсулина у здоровых людей повторяются на протяжении суток с периодичностью 105—120 мин. У больных сахарным диабетом типа 2 происходит нарушение суточной пульсирующей секреции инсулина, что проявляется снижением амплитуды осцилляции и отсутствием регулярности в их возникновении после приема пищи. В другой работе этих же авторов показано, что у здоровых людей среднее количество медленных эпизодов секреции инсулина (импульсов) составляет 11,1 за 24 ч; по времени они распределяются в соответствии с секреторными периодами после приема пищи (два импульса после первого завтрака, три — после второго завтрака и обеда). Секреция была пульсирующей и в те периоды, когда не было стимуляции пищей: 3,9 импульса наблюдалось в течение ночи и за 3 ч до завтрака. У больных с ожирением количество и время появления эпизодов (импульсов) секреции инсулина не отличались от аналогичных показателей у здоровых добровольцев, хотя амплитуда таких импульсов у больных с ожирением была достоверно выше. В обеих группах более 80% эпизодов секреции инсулина сочеталось с импульсами глюкозы постабсорбционного периода. Хотя при ожирении и была выявлена гиперсекреция инсулина, авторы полагают, что количество функционирующих Иклеток уменьшено при сохранении нормально функционирующих регуляторных механизмов секреции инсулина.

Считается, что быстрые осцилляции секреции инсулина обусловлены активностью внутреннего поджелудочного ритмоводителя (пейсмекера) и в ее модуляции участвуют нервные факторы. Медленные осцилляции четко выявляются при базальных условиях и усиливаются после приема пищи. У больных сахарным диабетом типа 2 снижается амплитуда секреторных импульсов и отсутствует регулярность в их возникновении после приема пищи. Несомненно, данное нарушение секреции инсулина является дополнительным фактором в развитии выявляемой при сахарном диабете типа 2 недостаточности биологической эффективности инсулина.

Помимо нарушения секреции инсулина, при сахарном диабете типа 2 выявляют нарушение конверсии проинсулина в инсулин. Как отмечалось в предыдущих разделах, конверсия проинсулина в инсулин является достаточно эффективным процессом, который осуществляется с постоянной скоростью. В результате внутриклеточного процесса проинсулин конвертируется в инсулин и С-пептид, которые составляют большую долю основного содержимого зрелой секреторной гранулы В-клетки. В норме около 2—4% секретируемого из В-клетки иммунореактивного инсулина приходится на проинсулин и проинсулин-относящиеся пептиды (интермедиатные формы). Деградация и клиренс проинсулина и его интермедиатных форм значительно ниже, чем инсулина, поэтому из всего циркулирующего в крови иммунореактивного инсулина около 10—40% приходится на указанные соединения. Около 1/3 этого количества приходится на интактный инсулин, а 2/3 — на интермедиатные формы (в основном это проинсулин 32-33 и лишь небольшое количество проинсулина 65-66). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2 и у родственников первой степени родства больных сахарным диабетом типа 1 в сыворотке крови изменяется соотношение проинсулин/инсулин в сторону увеличения количества проинсулина, что наблюдается уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе.

Большинство авторов считают, что увеличение количества высвобождающегося из р-клеток поджелудочной железы проинсулина, который обладает очень низкой биологической активностью (около 5%), отражает высокую потребность организма в инсулине и для ликвидации его дефицита происходит высвобождение содержимого неполовозрелых секреторных гранул. Результаты наблюдений Е. R. Seaquist и соавт. (1994) подтверждают это предположение. Существует и другая точка зрения, согласно которой увеличение секреции проинсулина отражает наличие дефекта в образовании инсулина в р-клетке. Однако как представленные ранее данные, так и результаты исследований на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 свидетельствуют о том, что увеличение потребности в инсулине является следствием не дефекта его секреции, а увеличения соотношения проинсулин/ инсулин. Так, по данным С. Alarcon и соавт. (1995), скорость конверсии проинсулина у крыс с диабетом, который идентичен сахарному диабету типа 2, такая же, как у контрольных животных. Это подтверждает предположение о том, что гиперпроинсулинемия при диабете типа 2 является следствием повышения потребности в инсулине, а не нарушения процесса биосинтеза инсулина. Тем не менее нельзя исключить, что в патогенезе диабета типа 2 может участвовать ген, ответственный за синтез протеаз (прогормональная конвертаза 2-го и 3-го типов), которые осуществляют конверсию проинсулина в инсулин. Ген конвертазы 2-го типа, участвущей в отделении С-пептида от А-цепи, локализуется на хромосоме 20р11.2, и, как сообщили Н. Yoshida и соавт. (1995), в японской популяции аллель А1 интрона 2 этого гена сочетается с сахарным диабетом типа 2.

Гипергликемия приводит к снижению секреторной функции р-клеток, причем это нарушение обратимо. Еще в 1976 г. R. С. Turner и соавт. показали, что у больных сахарным диабетом функция р-клеток улучшается и продолжительность первой фазы секреции инсулина в ответ на введение глюкозы увеличивается в 2,5 раза при снижении ее уровня в сыворотке крови до 74 мг/100 мл. Результаты оригинальных исследований, проведенных P. Vague и J.-P. Moulin (1982), подтвердили восстановление секреции инсулина у больных диабетом при нормализации у них углеводного обмена. Для достижения нормогликемии у больных сахарным диабетом применяли инфузию инсулина в течение 20 ч, в результате чего уровень глюкозы в крови натощак снизился с 227 до 103 мг/100 мл. При этом отмечалось частичное восстановление первой фазы секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, тогда как ответ инсулина на внутривенное введение толбутамида не изменялся. Как показали еще исследования J. D. Brunzell и соавт. (1976), наличие или отсутствие первой фазы секреции инсулина обусловлено уровнем глюкозы в крови. При уровне глюкозы свыше 115 мг/100 мл отмечается уменьшение продолжительности или полное исчезновение первой фазы секреции инсулина. Однако некоторые лекарственные препараты (фентоламин, налоксон, натрия салицилат) частично восстанавливают первую фазу секреции инсулина у больных сахарным диабетом типа 2. Этот факт позволяет предположить, что снижение чувствительности В-клеток к глюкозе, возможно, опосредуется также катехоламинами, опиоидами и простагландинами.

В оригинальных исследованиях на крысах с уменьшенным количеством островков поджелудочной железы (частично панкреатэктомированные крысы), получавших и не получавших флоридзин (ингибитор транспорта глюкозы в почечных канальцах), L. Rossetti и соавт. (1987) установили, что при хронической гипергликемии уменьшаются секреция инсулина и утилизация глюкозы периферическими тканями. Введение таким животным флоридзина способствовало полному восстановлению резистентности к инсулину и секреции инсулина. М. Kergoat и соавт. (1987) показали, что хроническая гипергликемия у крыс со стрептозотоциновым диабетом приводила к нарушению секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, тогда как секреция инсулина в ответ на введение аргинина не изменялась.

Дальнейшие исследования L. Rossetti и соавт. (1990) по изучению влияния хронической гипергликемии на секрецию инсулина у частично панкреатэктомированных крыс показали, что при хронической гипергликемии значительно уменьшается способность оставшихся В-клеток отвечать секрецией инсулина на острую стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся "слепота" В-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фазы секреции инсулина. Одновременно хроническая гипергликемия потенцировала влияние неглюкозных секретогенов на В-клетки. Выявленные нарушения секреции инсулина при хронической гипергликемии были полностью обратимы: после нормализации углеводного обмена они исчезали. Это явление, т. е. способность хронической гипергликемии нарушать секрецию инсулина, авторы назвали токсичностью глюкозы.

Нарушение чувствительности В-клеток к глюкозе может быть следствием десенситизации, которая развивается лишь при длительной (48 ч) экспозиции культуры островковых клеток в среде с высокой (11—20 мМ) концентрацией глюкозы. По мнению авторов, глюкоза вызывает угнетение обратной связи собственного секреторного влияния после 48 ч при ее высокой концентрации. Острая десенситизация секреции инсулина в культуре островковых клеток происходит без каких-либо изменений (или с незначительным уменьшением) синтеза проинсулина. Следует отметить, что культура островков поджелудочной железы человека после их инкубации в течение 48 ч при высокой концентрации глюкозы не способна отвечать секрецией инсулина только в ответ на введение глюкозы, тогда как высвобождение инсулина в ответ на введение аргинина остается интактным, что также свидетельствует о десенситизации как причине нарушения секреции инсулина.

Тем не менее до настоящего времени нет однозначных данных, на основании которых можно было бы с достоверностью считать, что гипергликемия приводит к десенситизации р-клеток, а не к их истощению. Результаты проведенных Y. Sako и V. Е. Grill (1990) исследований по изучению секреции инсулина поджелудочной железой крыс после 48-часовой инфузии глюкозы с диазоксидом (ингибитор высвобождения инсулина) или без него свидетельствуют о неспецифическом истощении р-клеток. Это предположение подтверждает также работы N. Kaiser и соавт. (1991). В проведенных ими экспериментах островки поджелудочной железы крыс в течение нескольких недель находились в среде с высокой или низкой концентрацией глюкозы с добавлением З-изобутил-1-метилксантина (потенциатор глюкозостимулированной секреции инсулина). В результате было установлено, что при том и другом условии секреция инсулина была снижена, но это состояние было обратимо при низкой концентрации глюкозы в инкубационной среде. D. L. Eizirik и соавт. (1992) при изучении содержания инсулина и нарушений его секреции в островках поджелудочной железы человека при инкубации их в течение 7 дней при высокой концентрации глюкозы показали, что в этих условиях наблюдается как снижение, так и нарушение секреции инсулина, которые частично обратимы при уменьшении содержания глюкозы в инкубационной среде. Изменения секреции инсулина, вызванные кратковременным влиянием высоких концентраций глюкозы, обратимы, и, вероятно, это влияние опосредуется через механизмы, вовлеченные в процессы высвобождения инсулина из секреторных гранулВ-клеток поджелудочной железы.

Однако длительно сохраняющаяся гипергликемия приводит к необратимым нарушениям секреции инсулина. Для уточнения механизмов такого влияния М. J. Orland и М. А. Регmutt (1987) изучали количественное содержание инсулина и мРНК проинсулина у мышей (db/db) с генетически наследуемым диабетом (спонтанная модель сахарного диабета типа 2). У животных в возрасте 5—13 нед при повышении содержания глюкозы в крови до уровня 200—400 мг/100 мл концентрация циркулирующего инсулина в сыворотке крови снижалась с 10 до 1 нг/мл, тогда как у контрольных животных того же возраста (+Д1Ь-мыши) содержание глюкозы и инсулина в крови в течение того же времени и при тех же условиях (свободная диета — ad libitum) оставалось в пределах нормы. Наряду с этим у экспериментальных животных отмечалось значительное снижение внутриклеточной концентрации инсулина и инсулиновой мРНК, что отражает сниженную экспрессию гена инсулина под воздействием длительной гипергликемии. О влиянии хронической гипергликемии на секрецию инсулина на молекулярном уровне свидетельствуют также результаты исследования, проведенного R. P. Robertson и соавт. (1992). При инкубации культуры HIT клеток (В-клетки островков поджелудочной железы сирийского хомячка) в течение 25 нед в среде, содержавшей 200 мг/100 мл глюкозы, отмечалось выраженное снижение уровня инсулиновой мРНК. В то же время снижения экспрессии инсулиновой мРНК не наблюдалось в культуре клеток, инкубированной при тех же условиях в инкубационной среде с содержанием глюкозы 15 мг/100 мл. Приведенные данные показывают, что длительная экспозиция высокого уровня глюкозы приводит к необратимому нарушению секреции глюкозы в В-клетках, т. е. к токсическому влиянию на экспрессию гена инсулина. Влияние хронической гипергликемии, приводящее к необратимому нарушению секреции инсулина, предложено называть глюкозотоксичностью, тогда как обратимое нарушение секреции инсулина, наблюдаемое при кратковременном воздействии глюкозы в высоких концентрациях, обусловлено десенситизацией к глюкозе. Таким образом, хроническая гипергликемия снижает способность В-клеток отвечать секрецией инсулина на стимуляцию глюкозой. Такая развившаяся "слепота" В-клеток к глюкозе сопровождается нарушением первой и второй фаз секреции инсулина. Выявляемые при хронической гипергликемии нарушения секреции инсулина могут быть полностью обратимы при нормализации углеводного обмена.

Исходя из этого, гипергликемию следует рассматривать не просто как манифестацию диабета, т. е. ее лабораторный маркер, а как патогенетический фактор, ухудшающий секрецию инсулина. Феномен десенситизации к глюкозе объясняет клинические наблюдения, показавшие, что нормализация уровня глюкозы у больных сахарным диабетом с помощью диеты, препаратов сульфонилмочевины или инсулина приводит к улучшению секреции инсулина, которая может поддерживаться в течение некоторого времени даже при перерыве в лечении.

Этим же влиянием высоких концентраций глюкозы, по-видимому, объясняется феномен "медового периода" при сахарном диабете типа 1, когда у вновь выявленных больных после начала инсулинотерапии и нормализации углеводного обмена наблюдается улучшение течения диабета при снижении дозы или даже полной отмене инсулина. Теория токсичности глюкозы может в какой-то степени объяснить явление вторичной резистентности больных диабетом типа 2 к пероральной терапии препаратами сульфонилмочевины, когда в течение многих месяцев и даже лет с помощью такой терапии не удается достичь нормализации углеводного обмена. Такая вторичная недостаточность может быть следствием десенситизации В-клеток к стимулирующему влиянию этих препаратов на секрецию инсулина. Как показывают результаты исследований, процесс десенситизации обусловлен нарушением активности фосфолипазы С, гидролиза мембранных фосфоинозитидов и уменьшением образования инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Не исключено, что феномен десенситизации связан с повышенным образованием в островках поджелудочной железы простангландина Е2, ингибирующего секрецию инсулина. При нормализации углеводного обмена с помощью инсулинотерапии восстанавливается чувствительность В-клеток к глюкозе, и в дальнейшем такие больные могут быть вновь переведены на лечение пероральными препаратами сульфонилмочевины или другими. В тех случаях, когда высокая гипергликемия сохраняется в течение 10 лет, может проявиться токсическое действие глюкозы, сопровождающееся необратимыми нарушениями секреции инсулина даже в случае нормализации углеводного обмена с помощью инсулиновой терапии. При этом отсутствует стимулирующее влияние на секрецию инсулина не только глюкозы, но и других стимуляторов.

Перечисленным не исчерпываются механизмы нарушения секреции инсулина при сахарном диабете типа 2. В предыдущем разделе отмечалось, что основным индуктором секреции инсулина является глюкоза, которая поступает в В-клетку посредством низкоаффинного глюкозного транспортера типа II (ГЛЮТ-2). С помощью высокоаффинной изоформы гексокиназы (глюкокиназа) происходит фосфорилирование глюкозы, после чего она в виде глюкозо-6-фосфата метаболизируется через процесс гликолиза и цикл Кребса. При этом увеличивается соотношение АТФ/АДФ, что приводит к закрытию АТФ-чувствительных (L-тип) калиевых каналов, затем к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь В-клетки. Повышение уровня внутриклеточного кальция триггирует каскад фосфорилирования многих белков с участием кальций/кальмодулиновых киназ, приводит к экзоцитозу и выходу содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость. В некоторых семьях больных сахарным диабетом типа 2 выявлены мутации гена инсулина, которые могут быть причиной секреции инсулина со сниженной биологической активностью, что обусловливает нарушение толерантности к глюкозе, развитие слабовыраженного диабета или нарушение процессинга проинсулина.

J. L. Milburn и соавт. (1993) показали, что уровень ГЛЮТ-2 у диабетических животных снижен на 40—80%, и на основании этого высказали предположение, что одним из механизмов нарушения функции В-клеток при сахарном диабете типа 2 является уменьшение количества ГЛЮТ-2. Одним из возражений против этого является тот факт, что лимитирующим скорость участком в метаболизме глюкозы в В-клетке является процесс ее фосфорилирования, а не процесс ее транспорта внутрь, так как количество транспортируемой глюкозы более чем в 50—100 раз превышает ее количество, подвергающееся фосфорилированию. Эти же исследователи показали, что у трансгенных недиабетических мышей, у которых почти полностью отсутствует ГЛЮТ-2, сохраняется нормальная глюкозостимулированная секреция инсулина без нарушения гомеостаза глюкозы. Однако другой группой исследователей получены противоположные результаты, показывающие, что ГЛЮТ-2 выполняет важную регуляторную функцию в гомеостазе глюкозы и у трансгенных животных, экспрессирующих высокий уровень ГЛЮТ-2 с нечувствительной РНК, развивается сахарный диабет при условии снижения уровня островковых ГЛЮТ-2 ниже 80%. Одновременно у таких животных снижается глюкозостимулированная секреция инсулина. Однако проведенные исследования по изучению взаимосвязи мутации гена ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-2 и ГЛЮТ-4 пока не показали их возможного значения в патогенезе сахарного диабета типа 2.

Возможным механизмом нарушения секреторной функции В-клетки может быть глицерофосфатный шунт, который является сигнализирующим механизмом, участвующим в запуске секреции инсулина, осуществляя взаимодействие между цитозолем и митохондриями. Установлено, что у лабораторных диабетических животных имеет место значительное снижение активности митохондриального фермента флавинадениндинуклеотид-зависимой глицеринфосфатдегидрогеназы. Подобные изменения активности указанного фермента выявлены и в островках поджелудочной железы человека.

Среди других причин нарушения функции В-клеток при сахарном диабете типа 2 следует отметить поражение гена, локализующегося на хромосоме 4q26 и кодирующего FABP-2, или 2-й белок, связывающий жирные кислоты. Изучая роль 2-го белка в патогенезе сахарного диабета у членов мексикано-американской семьи из Сан-Антонио, В. D. Michell и соавт. (1995) установили наличие взаимосвязей между индексом массы тела, базальным содержанием С-пептида, уровнем инсулина натощак и через 2 ч после приема пищи и полиморфизмом гена FABP-2, локализующегося на хромосоме 4q28-q31. Эти исследования показывают, что локус гена FABP2 является своего рода детерминантным для развития инсулиновой резистентности, которая наблюдается у мексиканцев-американцев и индейцев племени Пима. Кроме того, имеются данные о том, что мутация гена гликогенсинтазы, точечные мутации гена р3-адренорецептора, точечные мутации 2-го экзона гена рецептора к глюкагону вовлечены в патогенез нарушения функции р-клеток и сахарного диабета типа 2.

В последние годы особое внимание в патогенезе ожирения и сахарного диабета типа 2 придают обнаруженной при этой патологии мутации гена В3-адренергического рецептора, посредством которого катехоламины оказывают свое влияние на липолиз висцерального жира и таким образом контролируют как липолиз, так и скорость основного обмена в организме. J. Walston и соавт. (1995) изучали локус этого гена у индейцев племени Пима и идентифицировали "бессмысленную, или пропущенную", мутацию, в результате чего аминокислота аргинин в 64-м положении первой внутриклеточной петли рецептора была заменена на триптофан. Частота этой мутации у индейцев племени Пима составила 0,31, у мексиканцев-американцев — 0,13, у африканцев-американцев — 0,12 и европеоидов-американцев — 0,08. У индейцев — гомозиготов по указанной мутации возраст манифестации диабета, так же как и скорость основного обмена, был значительно меньше, чем у геторозиготных носителей этого гена. Такие же данные получены и у лиц финской популяции. При этом улиц — носителей этой мутации, но еще без сахарного диабета были достоверно более высокие отношения талия/бедро, уровень инсулина после нагрузки глюкозой, диастолическое давление и более выраженная резистентность к инсулину по сравнению с лицами, не имевшими мутации гена р3-адренорецептора. Таким образом, мутация р3-адренорецептора сочетается с инсулинорезистентностью, гипертензией и ожирением, которые почти постоянны при сахарном диабете типа 2.

Рядом исследователей показано, что дериваты простагландинов, главным образом простагландин Е2, усиливают ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, тогда как производные липооксигеназы, в основном 15-НРЕТЕ, стимулируют секрецию инсулина. Препараты, усиливающие синтез простагландинов, такие, как колхицин или фуросемид, снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты, главным образом салицилаты, угнетающие циклооксигеназу, усиливают ответ инсулина на различные стимуляторы. Предполагают, что при сахарном диабете типа 2 повышается чувствительность к эндогенным простагландинам, что и является основной причиной нарушения секреции инсулина при этой патологии.


Оцените статью: (11 голосов)
3.91 5 11
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.