Лептин

фото Лептин
Еще в 1953 г. G. С. Kennedy высказал предположение, что жировая ткань, представляющая собой депо для сохранения энергетического материала, является также эндокринной железой, гормоны которой регулируют объем и массу тела. Это послужило основой для создания "липостатической" теории регуляции количества жировой ткани в организме. Лишь через 40 лет многочисленные исследования, проведенные с целью идентификации гормона, секретируемого в жировой ткани и принимающего участие в регуляции аппетита и поддержании количества жира в организме, завершились блестящей работой группы сотрудников из лаборатории, руководимой J. М. Friedman, которые доказали наличие гена ожирения (ob gene), а продукт деятельности этого гена был назван лептином.

Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Экспрессия гена лептина, как считали до последнего времени, наблюдается исключительно в белой жировой ткани. мРНК лептина содержит 167 аминокислот, включая сигнальный пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка. Однако Н. Маsuzaki и соавт.


(1997) установили, что лептин образуется также в плаценте человека. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов, и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время. Изучая околосуточный и циркадный ритмы секреции лептина, М. F. Saad и соавт. (1998) установили, что уровень лептина в плазме крови подвержен значительным колебаниям в течение суток и наибольшая ритмичность пиков его повышения приходится на 22.00—3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем у лиц с избыточной массой тела. Количество импульсов составило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2—3 ч после приема пищи. Установлена отрицательная корреляционная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость среднесуточной концентрации лептина (уровень лептина определяли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пременопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количество висцерального (абдоминального) жира не влияло на содержание лептина в сыворотке крови.


Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отложения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.

Часть лептина находится в крови в связанном состоянии, соединившись с белками, причем уровень свободного лептина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению авторов, эти различия отражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием половых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Половые различия в содержании лептина в сыворотке крови отмечаются не только у взрослых, но также у плодов человека и новорожденных. Лептин определяется в сыворотке крови плодов человека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его после 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом массы тела. У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше.


Показано, что после приема пищи секреция лептина повышается, при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия гена лептина в жировой ткани снижаются.

Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка. Так, Н. A. Koistinen и соавт. (1997) выявили прямую корреляционную связь уровня лептина в крови пупочного канатика со сроком беременности (уровень лептина был выше у новорожденных, родившихся при большом сроке беременности), абсолютной и относительной массой новорожденного, уровнем инсулина и массой плаценты. Кроме того, небольшая масса новорожденного при рождении и курение матери во время беременности коррелируют со снижением секреции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.

За период, прошедший после открытия гена ожирения, опубликовано более 800 работ, посвященных изучению роли этого гормона в норме и при патологии. К. RSegal и соавт. (1996) первыми установили, что при гиперинсулинемии, сочетающейся с инсулиновой резистентностью, уровень лептина в сыворотке крови худых мужчин повышен. Однако при других состояниях (сахарный диабет типа 2, синдром поликистозных яичников), также сочетающихся с гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью, эти взаимоотношения отличаются от описанных выше. Так, С. S. Mantzoros и соавт. (1997b), изучая содержание лептина в сыворотке крови 24 женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников и 12 здоровых женщин того же возраста, показали, что базальный уровень лептина в сыворотке крови в обеих группах был примерно одинаковым (38,1 ± 2,15 и 33,12 ± 2,39 нг/мл соответственно), хотя он был незначительно выше, чем в сыворотке крови худых здоровых лиц. Более того, концентрация лептина оставалась неизменной и после лечения троглитазоном (38,1 ±2,15 и 39,21 ± 2,65 нг/мл соответственно), который уменьшает выраженность инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии.

Другая группа исследователей, изучая состояние углеводного обмена, содержание инсулина и лептина в сыворотке крови у 28 больных с синдромом поликистозных яичников и 29 практически здоровых женщин, установила, что у больных уровень инсулина натощак в течение 24 ч был в 2 раза выше, а чувствительность к инсулину на 50% ниже, чем у женщин из контрольной группы. В то же время содержание лептина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников практически не отличалось от такового у здоровых женщин (24,1 ± 2,6 и 21,5 ± 3,5 нг/мл соответственно). Кроме того, у женщин с синдромом поликистозных яичников содержание андростендиона, тестостерона, 17а-гидро-ксипрогестерона и эстрогенов в сыворотке крови было повышенным при снижении концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Однако после того, как эти данные были пересчитаны с учетом индекса массы тела, достоверных различий в этих показателях, а также в содержании ЛГ натощак и его пульсовой секреции не было выявлено. На основании этого авторы пришли к выводу, что лептин не имеет никакого отношения к гиперандрогенемии, секреции ЛГ и регуляции ее при синдроме поликистозных яичников. Глюкокортикоиды в высоких дозах (0,75 мг 2 раза в день в течение 2 дней) почти на 70% увеличивают экспрессию гена лептина in vitro и in vivo. При этом увеличение содержания лептина в сыворотке крови на 80% сочеталось с повышением уровня инсулина на 83%. Концентрация лептина в сыворотке крови при болезни Иценко—Кушинга была повышена — 35,6 ± 3,4 нг/мл (норма 9,2 ± 1,9 нг/мл) и не изменялась в течение 10 дней после успешной трансфеноидальной гипофизэктомии и снижения уровня кортизола в крови, что, по мнению авторов, связано с висцеральным ожирением, наблюдавшимся у этих больных.

Взаимосвязь секреции лептина с функциональным состоянием щитовидной железы несомненна. Так, С. Valcavi и соавт. (1997) у больных с гипотирозом выявили снижение уровня лептина в плазме крови (4,7 ± 0,7 мкг/л при норме 8,6 ± 1,4 мкг/л), который после проведения заместительной терапии (тироксин в дозе 100—150 мкг/сут в течение 8—20 нед) повысился практически до нормальных значений — 6,3 ± 0,8 мкг/л. В то же время у больных с гипертирозом уровень лептина в плазме крови достоверно не отличался от нормы (7,2 ±1,1 мкг/л). Однако в другом исследовании установлено, что содержание лептина в сыворотке крови достоверно выше у больных гипотирозом, тогда как при тиреотоксикозе оно не отличается от уровня, отмечающегося у лиц контрольной группы, что, по мнению авторов, может быть связано с увеличением массы тела, наблюдаемым у больных с гипотирозом. Противоречивые данные о содержании лептина в крови у больных с гипотирозом, полученные указанными авторами, пока не имеют удовлетворительного объяснения. Лептин стимулирует кроветворение in vitro и in vivo в эмбриональный период жизни плода человека. Установлена положительная корреляционная связь уровня лептина в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая а-ФНО и 11 1а. Инфузия рекомбинантного а-ФНО больным с солидными опухолями уже через 12 ч приводит к достоверному увеличению (с 3,1 ± 0,28 до 5,2 ± 0,6 нг/мл) содержания лептина в сыворотке крови. Повышение его концентрации в сыворотке крови наблюдается и после инфузии I1 1а в дозе 0,03; 0,1 или 0,3 мкг/кг. Кроме того, С. S. Mantzoros и соавт. (1997) выявили четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и а-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2. По мнению авторов, а-ФНО играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека.

В соответствии с липостатической теорией следовало бы ожидать, что лептин является гормоном "антиожирения", и, следовательно, при ожирении имеется недостаточность секреции лептина. Однако лишь в одном случае при ожирении у человека удалось доказать наличие врожденной недостаточности лептина у гомозигот. Обследовано 2 ребенка (двоюродные брат и сестра), у которых при значительном ожирении (на долю жировой ткани приходилось более 50% массы тела) отмечалось низкое содержание лептина в сыворотке крови. Секвенирование кДНК у этих детей показало отсутствие одного остатка гуанидина в гене лептина, что приводило к сдвигу рамки считывания на отрезке мРНК, кодирующем карбоксильный участок аминокислотной последовательности гормона. Вследствие такого нарушения гена синтезировался биологически неактивный лептин, что и было причиной развития необычной формы ожирения.

Лептин, по-видимому, относится к "генами экономии" (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном аспекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на мамонта или другого дикого зверя, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффективном сохранении энергии в тот период, когда пища была недоступна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J. Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное "генами экономии". Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен "быстрый триггер инсулина", который регулирует процесс, необходимый для сохранения энергии при достаточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жировых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J. Neel, должен приводить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного наличия достаточного количества пищи.

Принимая во внимание полученные за последние годы данные, М. Wendorf и I. D. Golfine (1991) предложили ревизию теории "генов экономии", полагая, что основное значение в манифестации этого фенотипа имеет инсулиновая резистентность мышечной ткани, сопровождающаяся уменьшением поглощения глюкозы. В соответствии с этим предположением считается, что инсулиновая резистентность мышц будет являться своего рода ограничителем утилизации глюкозы мышцами, предупреждая таким образом развитие гипогликемии в период голодания. При этом в период изобилия пищи такой фенотип будет способствовать развитию гипергликемии и сохранению энергии в жировой ткани.

Как считает J. S. Flier (1998), концепция "генов экономии" имеет непосредственное отношение к лептину. Действительно, уровень лептина в крови снижается при ограничении потребления пищи или истощении жировых депо. Функция лептина, вероятно, заключается в своевременном "оповещении" ЦНС об опасности голодания и смерти и своевременном включении при этом механизмов, препятствующих развитию состояний, угрожающих жизни, т. е. снижение секреции лептина в таких ситуациях. Голодание любого вида сопровождается снижением плодовитости, угнетением основного обмена и секреции гормонов щитовидной железы, увеличением конверсии тироксина в реверсивный, или обратный, трийодтиронин, лишенный биологической активности, и умеренным активированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обеспечивает выживание организма. В таких ситуациях наблюдается уменьшение секреции лептина, что свидетельствует об адаптивной роли лептина в организме, т. е. при недостатке энергии в организме его секреция уменьшается, а при переедании и ожирении — увеличивается. Таким образом, физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в предупреждении развития ожирения при избыточном поступлении пищи в организм. Уменьшение секреции лептина при голодании является своего рода сигналом для увеличения поглощения энергии.

При избыточном поступлении пищи в организм повышается термогенез путем активирования образования энергии в буром жире посредством индукции экспрессии генов, ответственных за синтез так называемых митохондриальных разобщающих белков (РБ) 1-го типов. Бурая жировая ткань играет основную роль в термогенезе, происходящем в организме. Она не является "хранилищем" энергии, как белая жировая клетчатка, а представляет собой ткань, в которой происходит сгорание жира, т. е. превращение энергии в тепло, что обусловлено разобщением окисления АДФ в АТФ. Благодаря постоянной скорости термогенеза сохраняется постоянная температура тела, которая необходима для поддержания метаболических процессов в организме на определенном (нормальном) уровне, т. е. бурая жировая ткань участвует в сохранении баланса энергии в организме. В этом смысле она играет важную роль в контроле массы тела. Основное значение в поддержании и регулировании скорости термогенеза в буром жире имеют митохондриальным РБ 1-го, 2-го и 3-го типов.

Разобщающий белок 1-го типа (РБ-1) является переносчиком протонов и при активировании вызывает разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования (химической энергии), способствуя таким образом превращению энергии в тепло. Экспрессия мРНК РБ-1 достоверно различается у худых и практически здоровых лиц с ожирением. Однако патофизиологическое значение РБ-1 в развитии ожирения не установлено. Белком-кандидатом, ответственным за термогенез и, возможно, избыточную массу тела, является разобщающий белок 2-го типа (РБ-2), который схож с РБ-1 по строению (59% идентичных аминокислот) и функциональным свойствам. Если ген РБ-1 экспрессируется в буром жире, то ген РБ-2 — в буром и белом жирах, легких, печени, селезенке, макрофагах, интра- и экстраперитонеальной жировой ткани, причем количество мРНК РБ-2 в интраперитонеальной ткани худых и практически здоровых людей с ожирением значительно выше, чем в экстраперитонеальной жировой клетчатке. РБ-2 принимает участие не только в регуляции термогенеза, но и в иммунном ответе организма (содержится в большом количестве в макрофагах), а также в температурной реакции организма на различные инфекции. Разобщающий белок 3-го типа (РБ-3), как и РБ-2, экспрессируется в организме человека, и уровень его экспрессии выше, чем с РБ-1. По аминокислотному составу РБ-3 имеет гомологию на 57% с РБ-1 и на 73% с РБ-2. Изучая уровень экспрессии генов РБ-2 и РБ-3 у 12 практически здоровых лиц с ожирением, L. Nordfors и соавт. (1998) показали, что экспрессия гена (изучаемая по количеству мРНК) РБ-2 в мышцах живота у них была снижена на 28%, тогда как экспрессия гена РБ-3 не отличалась от обследованных лиц из контрольной группы (без ожирения). Снижение экспрессии гена РБ-2 у лиц может иметь значение в его развитии, а также может свидетельствовать о возможной мутации этого гена. Для подтверждения этого предположения необходимы дополнительные исследования. От уровня экспрессии генов РБ-2 и РБ-3, а также от их возможной мутации зависит степень избыточности массы тела, так как именно эти белки являются основными "сжигателями" жира, от функциональной активности которых зависят скорость основного обмена и поддержание нормальных соотношений массы тела и жировых депо.

Экспрессия генов митохондриальных РБ регулируется различными механизмами, принимающими участие в контроле образования и расходования энергии в организме (симпатическая нервная система и ее B3-адренорецепторы, тиреоидные гормоны, трансретиноевая кислота и др.). Между экспрессией генов митохондриальных РБ и лептина имеются обратные взаимоотношения (например, трансретиноевая кислота усиливает экспрессию РБ-1 и снижает экспрессию лептина), что подтверждает их важную роль в поддержании энергетического гомеостаза. Таким образом, адаптационная роль лептина заключается в уменьшении количества потребляемой пищи и увеличении образования тепла посредством активирования термогенеза в бурой жировой ткани, а возможно, и в других органах и тканях. Механизмы активирования термогенеза включают в первую очередь индукцию экспрессии генов, ответственных за разобщение окислительного фосфорилирования (РБ-1, РБ-2, РБ-3).

Большое значение в понимании роли лептина в процессах адаптации к голоду и другим угрожающим жизни ситуациям имела идентификация рецептора к лептину. Рецептор к лептину клонирован у крыс, мышей и человека; различают 5 изоформ (варианты сплайсинга про-мРНК рецептора) этого рецептора. Ген рецептора лептина у человека локализуется на 1-й хромосоме и включает 20 экзонов. Установлена аминокислотная последовательность рецептора. Ген рецептора с длинным цитоплазматическим доменом экспрессируется главным образом в гипоталамусе и в меньшей степени — в других тканях (гонады и др.). Он содержит большой внеклеточный домен, короткий гидрофобный трансмембранный домен и короткую внутриклеточную последовательность, которая включает две последовательности для взаимодействия с киназой Януса (Janus kinase). Последняя принадлежит к семейству тирозинкиназ и фосфорилирует остатки тирозина, расположенные дистальнее рецептора к лептину. Киназа Януса осуществляет комплексирование с белками, трансдукторами сигнала и активаторами транскрипции (signal transducer and activator of transcription — STAT). Такая форма рецептора путем фосфорилирования активирует белки STAT-3 и др., которые транслоцируются в ядро и связываются с определенными сайтами ДНК, активируя экспрессию различных специфических генов.

Таким образом, рецептор к лептину, имеющий длинный цитоплазматический домен, идентичный у человека, является основным, осуществляющим сигнальную функцию после комплексирования с соответствующим гормоном. Другие 4 изоформы рецептора к лептину не активируют систему киназа Януса — STAT. Эти короткие изоформы не имеют гидрофобного трансмембранного домена и, как считают многие исследователи, представляют собой растворимую форму рецептора к лептину, которая, вероятно, участвует в транспорте лептина в различных органах. В частности, такие изоформы рецептора к лептину обнаружены в клетках цереброспинального барьера, в легких и почках. Считают, что в клетках цереброспинального барьера, в частности в choroidal plexus, растворимые изоформы лептина опосредуют транспорт последнего в цереброспинальную жидкость, а в легких и почках, вероятно, участвуют в процессах клиренса лептина.

Показано, что одиночные, или точечные, мутации в гене рецептора к лептину приводят к нарушению сплайсинга и блокируют экспрессию длинной формы рецептора, что имеет место у мышей линия db/db, резистентных к лептину. При такой мутации рецептора нарушается проведение гормонального сигнала. Кроме того, установлено, что фенотип ожиревших крыс линии fa/fa Zucker и линии Колетского обусловлен мутацией различных изоформ рецептора к лептину. Так, у крыс линии fa/fa выявлена мутация внеклеточного домена рецептора к лептину, а у крыс линии Колетского — "бессмысленная" мутация, ведущая к отсутствию рецептора к лептину. Результаты изучения рецептора к лептину у человека пока не подтвердили наличие такой мутации, которая была бы причиной выраженной патологии.

Исследования показали, что при внутрицеребровентрикулярном введении лептина наблюдается более выраженный эффект, чем при его системном применении. Даже при последнем способе введения лептина в организм он накапливается в основном в хороидальном сплетении и гипоталамусе, который является для него основной тканью-мишенью. При этом у экспериментальных животных увеличивается экспрессия c-fos — специфического маркера активизации нейронов гипоталамуса. Отмечены четкие взаимоотношения между лептином и орексигенным нейропептидом Y (NPY), который принимает участие в регуляции аппетита. Введение лептина сопровождается снижением экспрессии гена этого нейропептида в клетках аркуатного ядра гипоталамуса. NPY участвует в регуляции пищевого поведения и является одним из самых сильных стимуляторов аппетита. Как показали исследования А. О. Schaffhauser и соавт. (1997), NP Y опосредует это специфическое действие через рецепторы Y5, локализованные в гипоталамусе. Блокада рецепторов Y5 селективными антагонистами может быть с успехом использована для лечения ожирения и других нарушений пищевого поведения. Кроме того, при введении лептина наблюдаются активирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стимуляция нейронов паравентрикулярного ядра, ответственных за синтез кортиколиберина) и различные воздействия на систему гипоталамус — гипофиз — половые железы (прямая или опосредованная стимуляция секреции гонадолиберина) и гипоталамус — щитовидная железа (стимуляция экспрессии генов тиролиберина). Как показали результаты исследований, лептин способствует уменьшению синтеза липидов и триглицеридов, усилению окисления жирных кислот в нормальных островках поджелудочной железы и модулирует секрецию инсулина (не исключена отрицательная обратная связь между уровнями инсулина и лептина).

Полагают, что физиологическая роль лептина заключается в поддержании необходимой обратной связи, с помощью которой ЦНС получает информацию о состоянии энергетических запасов в организме, что необходимо для точного контроля энергетического баланса в течение более длительного периода. Хотя лептин и не является классическим "фактором, вызывающим чувство сытости", большинство исследователей считают, что лептин принимает участие в регуляции аппетита. К настоящему времени имеются лишь единичные сообщения о том, что ожирение высокой степени сочетается со снижением секреции лептина. К этому следует также добавить сообщение о тяжелой наследственной форме ожирения у 2 гомозигот, при обследовании которых выявлено значительное уменьшение содержания лептина в сыворотке крови. Однако Е. Ravussin и соавт. (1997) показали, что относительная гиполептинемия у индейцев из племени Пима предшествует развитию у них ожирения. Это позволяет предположить, что снижение секреции лептина имеет значение в патогенезе ожирения, которое в дальнейшем способствует нарушению у них углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета. Большинство же исследований отмечают, что уровень лептина в плазме крови как у детей, так и у взрослых повышается соответственно массе тела. Это свидетельствует о том, что у человека ожирение сочетается не с гиполептинемией, а с резистентностью к лептину.

У больных с ожирением выявляют уменьшение отношения уровня лептина в цереброспинальной жидкости к его содержанию в сыворотке крови. Известно, что ожирение сочетается с умеренным повышением уровня кортизола в сыворотке крови, который как контррегулярный гормон способствует развитию резистентности к лептину. Однако не исключено, что резистентность к лептину может быть обусловлена уменьшением образования белка, связывающего лептин в сыворотке крови, а также нарушением как рецептора к лептину, так и процесса трансдукции или передачи пострецепторного сигнала. При голодании снижение уровней лептина и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с кортиколиберином, гонадолиберином, тиролиберином, а возможно, и соматолиберином, осуществляет адаптацию организма к этим условиям. Обширное исследование с целью изучения взаимосвязи секреции инсулина и лептина при сахарном диабете типа 2 проведено A. Widjaja и соавт. (1997). Обследовав 829 кавказоидов, больных 154 афросреднеземноморцев и 204 выходца из Азии, больных сахарным диабетом типа 2, они установили, что у них высокое содержание лептина в плазме крови сочеталось с повышенным уровнем инсулина. По мнению авторов, гиперлептинемия может быть обусловлена гиперинсулинемией или инсулиновой резистентностью, которая, вероятно, является причиной увеличения содержания инсулина и лептина в плазме крови. Иными словами, снижение чувствительности к инсулину ведет к повышению уровня инсулина, что в свою очередь увеличивает содержание лептина посредством пониженной регуляции количества рецепторов к лептину в гипоталамусе. Несомненна и определенная роль лептина в патогенезе инсулиновой резистентности. Так, у животных (мыши линии ob/ob) инсулиновая резистентность повышается при введении лептина.

Тем не менее в вопросах регуляции аппетита и связанного с ним приема пищи остается много невыясненных моментов. Недавно было установлено, что поражение рецептора гена меланокортина-4 (МС-4) у мышей вызывает диабет взрослого типа, гиперинсулинемию и гипергликемию, т. е. развитие фенотипического синдрома, характерного для сахарного диабета типа 2, наблюдающегося у человека. Если у человека генетические компоненты, участвующие в развитии ожирения, пока не установлены, то у животных идентифицировано 5 "генов ожирения" — "agouti", ob, fat, db и tub. Показано, что белок "agouti" является антагонистом рецептора меланотонинстимулирующего гормона в коже и МС-4 в гипоталамусе. Доминантные аллели гена "agouti" у мышей вызывают изменение окраски волосяного покрова и ожирение плеотропного типа. Исследования, проведенные на трансгенных животных с поражением гена МС-4 или гена NPY, позволили J. М. Friedman (1997) считать, что рецепторы меланокортина также опосредуют гипоталамические эффекты пищевого поведения и поддержания массы тела. Механизмы формирования ответа на уменьшение и увеличение массы тела различны: голодание и снижение массы триггируются уменьшением уровня лептина и опосредуются гипоталамическим NPY, а ожирение триггируется повышением уровня лептина и опосредуется через гипоталамический меланокортинрецепторный путь. Т. Gotoda и соавт. (1997) секвенировали ген рецептора МС-4 у 40 больных с ожирением и 10 лиц без ожирения и обнаружили в положении 103 у двух больных с ожирением в гетерозиготных состояниях замещение валина на изолейцин, что не сопровождалось изменением уровня инсулина и глюкозы в крови, а также отсутствием различий в индексе массы тела и толщине кожной складки.

Еще один механизм формирования инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2, как показали исследования В. A. Maddux и соавт. (1995), вероятно, обусловлен мембранным гликопротеином. Идентифицированный ими гликопротеин 1 плазматической мембраны (РС-1) с мол. м. 115 000—135 000 относится ко 2-му классу трансмембранных белков, присутствующих в большинстве клеток организма. Ген РС-1 локализуется на хромосоме 6q22-q23. Как позже установили R. Duggirala и соавт.(1996), у американцев-мексиканцев, больных сахарным диабетом типа 2, он располагается в непосредственной близости от D6S290 — генетического маркера диабета типа 2. Белок РС-1 снижает тирозинкиназную активность рецептора к инсулину, и этот эффект — угнетение фосфорилирования рецептора к инсулину не опосредуется гидролизом АТФ или образованием АДФ. Содержание белка РС-1 повышено в мышечной и жировой ткани у инсулинорезистентных лиц в отсутствие у них ожирения и диабета, и этот уровень РС-1 имеет обратную корреляцию с действием инсулина. Данные наблюдения показывают, что повышенная концентрация белка РС-1, выявленная у инсулинорезистентных лиц в отсутствие у них ожирения и диабета, свидетельствует о возможной первичной значимости его в патогенезе инсулинорезистентности.

В развитие этой гипотезы L. Frittitta и соавт. (1998) изучали содержание PC-1 в культуре фибробластов кожи инсулинорезистентных лиц без ожирения и сахарного диабета. Уровень РС-1 у них составлял 6,7 ± 0,9 нг/0,1 мг белка, тогда как у инсулиночувствительных лиц — 3,1 ± 0,6 нг/0,1 мг белка. Содержание РС-1 в фибробластах достоверно коррелировало с его уровнем в мышечной ткани и имело отрицательную корреляцию с чувствительностью к инсулину in vivo и к аутофосфорилированию рецептора к инсулину in vitro. Кроме того, в клетках, полученных от инсулинорезистентных лиц, отмечено снижение уровня инсулинстимулированной гликогенсинтазы. Проведенные исследования показали, что РС-1, вероятно, является первичным фактором, вызывающим инсулинорезистентность. В механизме действия PC-1 допускают две возможности. РС-1 может комплексироваться с рецептором к инсулину и тем самым ингибировать его функцию или опосредовать снижение биологической активности инсулина через его влияние на активность гликогенсинтазы.

Интересные данные, также проливающие свет на механизмы наследования инсулиновой резистентности, получили С. Reynet и С. R. Kahn (1993). Они идентифицировали мРНК, которая в избыточном количестве выражается в мышцах больных сахарным диабетом типа 2. Эта мРНК кодирует ГТФ-связывающий белок, названный ими rad (ras, сочетающийся с диабетом). Подобно ras-белку, rad-белок связывает ГТФ (гуанидин трифосфат). Исследования, проведенные в этой же лаборатории, показали, что rad — уникальный белок, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом, каким-то образом участвуя в развитии инсулинорезистентности. Следует отметить, что повышение уровня rad-белка выявляют лишь у части больных сахарным диабетом типа 2.


Оцените статью: (10 голосов)
3.7 5 10

Cтатьи из раздела Диабетология:


Дисфункция В-клеток
Митохондриальный диабет
Сахарный диабет MODY-типа
Синдромы генетических дефектов действия инсулина
Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2. Ч. 2
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.