Иммунодепрессивная терапия

фото Иммунодепрессивная терапия
Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В клинической практике иммуносупрессию осуществляют только с помощью химиопрепаратов.

Глюкокортикоиды
ГКС являются регуляторами экспрессии более 1% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов — ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты — источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.

Антиметаболиты
Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение — 6-меркаптопурин.


Последнийингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты — нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).

Цитотоксические препараты
К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла. Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулематоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга. Хлорамбуцил отличается активным воздействием на В-лимфоциты, его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.

Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов
Циклоспорин А — гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis.


В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А — белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) — циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в Т-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин—циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин. Эти взаимодействия внутри Т-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в Т-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.

Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунныхболезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы. На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна—Барр, саркомы Капоши и др.).


Неходжкинские лимфомы развиваются у 1—10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.

Такролимус (FK 506) — макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды — соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров. Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам. Такролимус в 10—100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.

Рапамицин (сиролимус) — другой иммунодепрессант из группы макролидов — выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин—иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка — другую киназу p70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина — с другой, — разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.

Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе виммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток. 15-Дезоксиспергуалин подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig. Бреквинар натрия — ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы — подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК. Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.


Оцените статью: (8 голосов)
3.75 5 8

Cтатьи из раздела Иммунология:


Вакцинация
Иммуностимулирующая терапия
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.