Антителозависимые механизмы защиты

Компоненты комплемента
Сам по себе факт связывания патогена AT является защитным по крайней мере в двух случаях: 1. если патоген — сильный яд, то AT при связывании нейтрализует токсичность; 2. если патоген инфекци-онен (вирус, прион, бактерия), то AT, связав его, препятствует распространению патогена в организме. Но и в этих случаях защитная реакция не заканчивается образованием макромолекулярных комплексов «Аг-АТ». Эти комплексы необходимо расщепить до мелких метаболитов. Для этого AT фиксируют и активируют компоненты комплемента (IgM >IgG3 >IgGl). Комплексы «Аг-АТ-компоненты комплемента» транспортируются эритроцитами, имеющими Рц для компонентов комплемента, в синусоиды селезёнки и печени, где их фагоцитируют и расщепят макрофаги.

Fc-рецепторы
FcR — мембранные молекулы, специфически связывающие Fc-фрагменты Ig. Их (наряду с TCR и BCR) можно отнести к иммунорецепторам, так как клетка-носитель FcR способна связать Аг (пусть и через посредство AT) и прореагировать на него. FcR присутствуют как на лимфоцитах, так и на всех известных лейкоцитах.


Типы и разновидности FcR. По изотипу связываемых тяжелых цепей Ig выделяют 4разновидности FcR: у, е, а, ц; а по аффинности связи с лигандом — три типа FcR: I, II и III. Рц типа I способны связывать свободные молекулы AT (это особенно характерно для IgE), Рц типов II и III — только комплексы «Аг—АТ».

Антителозависимая клеточная цитотоксичность
Феномен АТ-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ) имеет место, когда AT связывает Аг на поверхности какой-либо клетки-мишени и через Fc-фрагмент привлекает для деструкции клетки-мишени опредёленные клетки-исполнители (NK и эозинофилы).
• Естественные киллеры. NK имеют Рц (FcyRIII) для Fc-фрагментов IgG. Механизм собственно киллерного действия NK на клетку-мишень такой же, как и киллерный механизм ЦТЛ — перфорин-гранзимовый.
• Эозинофилы. Механизм санации от гельминтов — это тоже АЗКЦТ, где в качестве эффекторных клеток выступают эозинофилы, имеющие низкоаффинные Рц для IgE — FcеRII и для IgA — FcaRII. Связывание этих Рц с лигандами в сочетании с сигналом от цитокина ИЛ-5 стимулирует синтез и секрецию эозинофилом высокотоксичных белков, направленных на уничтожение гельминтов.


Другими словами, активированный эозинофил секретирует ряд биологически активных веществ (БАВ), свойства которых объясняют симптоматику так называемых эозинофильных воспалительных процессов.Т-лимфоцитзависимое (опосредованное ИЛ-5) иммунное воспаление тканей с участием эозинофилов характерно для аллергических заболеваний, васкулитов, а также встречается при отторжении трансплантатов чужеродных органов.

Гиперчувствительность немедленного типа
Сосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов, приводят к развитию гиперчувствительности немедленного типа. Базофильные лейкоциты и тучные клетки. В этих реакциях AT привлекают к «работе» базофилы и тучные клетки. Существенные функциональные признаки этих клеток схожи: наличие на мембране высокоаффинного Рц для IgE (FcеRI), и одинаковый список биологически активных медиаторов.
• Тучные клетки локализованы в соединительной ткани собственного слоя слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и соединительной ткани по ходу всех кровеносных сосудов, т.е. «подстилают» различные барьеры.


Выделяют по крайней мере две тканевые разновидности тучных клеток.
♦ Тучные клетки слизистой оболочки из сериновых протеаз экспрессируют и триптазу, и химазу, секретируют минимум гистамина; из протеогликанов в них преобладает хондроитинсульфат; из метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриен С4 (LTC4). По-видимому, дифференцировка этих клеток зависит от Т-лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток-предшественниц цитокином ИЛ-3.
♦ Тучные клетки соединительной ткани локализованы в серозных оболочках полостей тела и в лёгких. Из сериновых протеаз экспрессируют преимущественно триптазу, из протеогликанов — гепарин, секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает простагландин D2. Дифференцировку этих тучных клеток стимулируют фибробласты.
• Базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базофилах экспрессированы молекулы адгезии, важные для хоминга в очаг: LFA-1 (CD 11а/ CD18), Мас-1 (CD11b/CD18), CD44.
• Активация. Следующие сигналы активируют и тучные клетки, и базофилы:

- Гомотопная агрегация FcеRI (активируют комплекс IgE с Аг или AT к Рц); FcsRI способен связывать свободные AT класса Е (до того, как они свяжут свой Аг в комплекс).


Клетки с комплексом «IgE—FeeRI» на мембране находятся «на низком старте» и готовы в считанные секунды и минуты выбросить содержимое гранул в ответ на поступивший Аг.
- Анафилатоксины — активированные компоненты комплемента (С5а >С4а >СЗа).
- Медиаторы из активированных нейтрофилов.
- Нейромедиаторы (норадреналин, вещество Р).
- Медиаторы тучных клеток и базофилов различны по биохимическим свойствам, по предназначению и по срокам выброса изактивированной тучной клетки. Медиаторы, депонируемые в гранулах, первыми выбрасываются из клетки по активирующему сигналу. Другие медиаторы синтезируются de novo и вступают в процесс позже.
- Гистамин.На разных клетках есть различные Рц для гистами-I,, Н2 и Н3. Вазоактивные эффекты гистамина состоят в следующем: эндотелиальные клетки претерпевают констрикцию, и сыворотка выходит из сосуда в ткани; гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия простациклина и радикала оксида азота (N0-), которые вызывают расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазодилатацию. о Если процесс происходит в коже, то клинически он проявляется в виде волдырей и покраснения (крапивница). В случае аллергической патологии снять симптомы помогают лекарственные средства (JIC) — блокаторы Н,-Рц для гистамина. о Если гистамина выделяется достаточно много, то он вызывает клинически значимые сокращения гладких мышц кишки (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм), но этот эффект непродолжителен, так как гистамин быстро распадается во внеклеточной среде. Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фосфолипаза А2. Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту). В результате образуются следующие биологически активные медиаторы.

Простагландин D2 — действует как вазодилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина D2 из арахидоновой кислоты участвует циклооксигеназа. Фармакологическими ингибиторами этого фермента являются ацетилсалициловая кислота и ряд других нестероидных противовоспалительных средств. Лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты, которые образуются под воздействием 5-липооксигеназы. Комплекс лейкотриенов — медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответственен за бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усугубление астматических приступов ацетилсалициловой кислотой: блокируя синтез простагландина D2, ацетилсалициловая кислота высвобождает метаболический шунт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов. о Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) вызывает бронхоконстрикцию, а также релаксацию гладких мышц сосудов и ретракцию эндотелия. ФАТ продуцируют не только (а может быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами. о Ферменты тучных клеток и базофилов — сериновые протеазы (триптаза и химаза), катепсин G, карбоксипептидаза — способствуют перестройке матрикса соединительной ткани, о Цитокины тучных клеток и базофилов. К ним относятся интерлейкины и GM-CSF.

• Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ). Цитокины тучных клеток и базофилов поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов в пользу Th2 (ИЛ-4, ИЛ-13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов (ИЛ-5, ИЛ-3, GM-CSF). В случае патологии именно эти клетки (Th2, IgE, тучные клетки, базофилы, эозинофилы) и IgE составляют «дружный» и самоподдерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гиперчувствительности немедленного типа. Мишени для цитокинов — гладкие мышцы и эндотелий (следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ). Системная реакция ГНТ — анафилактический шок.

Реликтовые свойства антител
Помимо связывания Аг, комплемента и FcR, молекулы Ig имеют ещё несколько свойств (видимо, унаследованных от каких-то предковых белков).

• Пептидазная активность — в некоторых случаях AT сами расщепляют свой Аг, функционируя как протеазы.
• Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов VL и VH: пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с Аг в Аг-связывающем центре. Некоторые AT, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность).
• Способность связывать металлы (например, ртуть и свинец). Это свойство AT может иметь отношение к патогенезу заболеваний: AT, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде.Подобные подозрения возникли в отношении склеродермии и AT, связывающих свинец.
• Способность связывать суперантигены. Свойства суперантигенов для иммуноглобулинов описаны для 3 веществ: белка А стафилококка (SpA), gpl20 ВИЧ-1 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80% всех иммуноглобулинов крови, при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический Аг. Считают, что таков один из компонентов патогенеза иммунодефицита при ВИЧ-инфекции.


Оцените статью: (8 голосов)
4.13 5 8
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.