Дифференцировка Т-лимфоцитов

фото Дифференцировка Т-лимфоцитов
Процессы дифференцировки, происходящие в тимусе, изучены достаточно подробно и представляют следующую последовательность событий:

• Тимоциты дифференцируются из общей клетки-предшественника, которая ещё вне тимуса экспрессирует такие мембранные маркёры как CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическую форму CD3.
• Коммитированная к дифференцировке в Т-лимфоцит клетка-предшественник мигрирует из костного мозга в субкапсулярную зону коры тимуса, где примерно в течение 1 нед происходит медленная пролиферация клеток. На тимоцитах появляются новые мембранные молекулы CD44 и CD25.
• Затем клетки перемещаются несколько вглубь коры тимуса, молекулы CD44 и CD25 исчезают с их мембраны. В этой стадии начинается перестройка В-, y- b-цепей TCR. Если гены y- и b-цепей успевают продуктивно (т.е. без сдвига рамки считывания) перестроиться раньше, чем гены B-цепи, то лимфоцит дифференцируется далее как Туb. В противном случае происходит экспрессия B-цепи на мембране в комплексе с рТа (инвариантной суррогатной цепью, заменяющей на этом этапе настоящую а-цепь) и CD3. Это служит сигналом к прекращению перестройки генов у- и 8-цепей. Клетки начинают пролиферировать и экспрессировать одновременно CD4 и CD8 (дважды позитивные тимоциты). При этом накапливается масса клеток с уже готовой B-цепью, но с ещё не перестроенными генами а-цепи, что вносит свой вклад в разнообразие а-B-гетеродимеров.
• На следующем этапе клетки перестают делиться и начинают перестраивать Va-гены, причём несколько раз в течение 3—4 сут.


Перестройка генов a-цепи приводит к необратимой делеции b-локуса, расположенного между сегментами генов а-цепи.
• Происходит экспрессия TCR с каждым новым вариантом а-цепи, и отбор (селекция) тимоцитов по силе связывания с комплексом «пептид—МНС» на мембранах эпителиальных клеток тимуса.
♦ Позитивная селекция: погибают тимоциты, не связавшие ни одного из доступных комплексов «пептид-МНС». В результате позитивной селекции в тимусе погибает около 90% тимоцитов.
♦ Негативная селекция уничтожает клоны тимоцитов, связывающих комплексы «пептид—МНС» со слишком высокой аффинностью. Негативная селекция элиминирует от 10 до 70% клеток, прошедших позитивную селекцию.
♦ Тимоциты, связавшие какой-либо из комплексов «пептид-МНС» с правильной (т.е. средней по силе) аффинностью, получают сигнал на выживание и продолжают дифференцировку.
• На короткое время с мембраны тимоцитов исчезают обе корецепторные молекулы, а затем экспрессируется одна из них. тимоциты, распознавшие пептид в комплексе с MHC-I, экспрессируют корецептор CD8, а с MHC-II — корецептор CD4. Соответственно, на периферию выходят (в соотношении около 2:1) Т-лимфоциты двух типов: CD8+ (или Т8) и CD4+ (или Т4), функции которых в предстоящих иммунных ответах различны.
♦ CD8+ Т-лимфоциты выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), или «перфорин-гранзимовых киллеров». Своим «клеточным телом» они непосредственно убивают клетки, на мембране которых они распознали Аг.- CD4+ Т-лимфоциты.


Функциональная специализация иммунных CD4+ Т-лимфоцитов более разнообразна. Из них могут развиться перфорин-гранзимовые цитотоксические Т-лимфоциты — CD4+ ЦТЛ (в частности, такие Т-лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла). По-видимому, существенная часть CD4+ Т-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа становится Т-хелперами — «профессиональными» продуцентами цитокинов, «нанимающими» для разрушения повреждённых патогеном тканей другие клетки-исполнители, - Иммунное отклонение. Изменение терминальной дифференцировки иммунных CD4+ Т-лимфоцитов в сторону преобладания той или иной субпопуляции в процессе развития иммунного ответа называют иммунным отклонением.

Субпопуляции Т-хелперов
С конца 80-х годов XX века было принято выделять две субпопуляции Т-хелперов (в зависимости от того, какой набор цитокинов они продуцируют) — Thl и Th2. В несколько преобразованном варианте эта концепция (несмотря на значительную её условность) «прижилась» среди иммунологов и врачей, и её продолжают использовать, выделяя следующие виды Т4-лимфоцитов:

• ThO — Т4-лимфоциты на ранних стадиях развития иммунногоответа, они продуцируют только ИЛ-2 (митоген для всех лимфоцитов);
• Thl — дифференцированная субпопуляция иммунных Т4-лимфоци тов, специализирующаяся на продукции ИФНу (менеджер осуществляемого активированными макрофагами иммунного воспаления в виде гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ);
• Th2 — дифференцированная субпопуляция иммунных Т4-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ-4 и его "дублёра" ИЛ-13 (менеджер иммунного ответа с преобладанием продукци IgE и зависящих от него вариантов иммунного воспаления);
• Th3 — иммунные Т4-лимфоциты на более поздних стадиях развития иммунного ответа, переключившиеся на продукцию трансформирующего фактора роста (ТФРр) — ингибитора пролиферации лимфоцитов;
• Т.


— Т4-регуляторы, продуценты иммуносупрессорных цитокинов — ИЛ-10 (ингибитора активности макрофагов и Thl) и ТФРВ. Возможно также, что на мембране Тг экспрессированы индукторы апоптоза активированных и отработавших лимфоцитов — FasL (Fas-лиганд) и др.

В последующем стало известно, что каждый зрелый иммунный Т4-лимфоцит в каждый момент времени продуцирует только один цитокин (лишь в редких случаях, возможно, два), поэтому в настоящее время большинство авторов предлагают говорить не о разных субпопуляциях иммунных Т4-лимфоцитов, а о разных типах иммунного ответа.

Типы иммунного ответа. Иммунный ответ типа I
• Свойства. Доминируют ИФНу и активированные макрофаги. Со стороны Т-лимфоцитов такому ответу способствуют не только CD4+ Thl, но и другие продуценты ИФНу — СD8+-лимфоциты и NK.
• Биологические эффекты ИФНу, направлены на уничтожение клеток, инфицированных изнутри: - прямой противовирусный эффект на уровне ферментов нуклеиновых кислот (2'—5'-олигоаденилатсинтетаза и др.); о сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышенный синтез токсичных продуктов макрофагов; - стимуляция NK. - ИФНу поддерживает переключение синтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgG, что активирует фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), т.е. Т-лимфоциты — продуценты ИФН — обеспечивают макрофагальный ицитотоксический характер иммунного воспаления повреждённых патогеном тканей.
• Патогистология. Иммунное воспаление типа I — это очаги ГЗТ, гранулемы и им подобные изменения в тканях.

Иммунный ответ типа II
• Характеристика.


Иммунный ответ типа II — ответ, управляемый другими цитокинами (например ИЛ-4). Продуценты ИЛ-4: CD4+ Th2, «нулевые» (CD4-/CD8-) Т-лимфоциты, тучные клетки.
♦ ТИ2-лимфоциты поддерживают переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE, IgG4 и IgA. Клетки-партнёры для этих изотипов — тучные клетки, базофилы и эозинофилы. При их активации развиваются воспалительные процессы с выраженным вазоактивным компонентом и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление.
♦ За исключением патологических случаев IgE-зависимых аллергических реакций, иммунный ответ типа II принято рассматривать как противовоспалительный.

Примеры иммунного воспаления. Патологические процессы с превалированием иммунного воспаления типа I (Thl) или II (Th2) перечислены ниже.
♦ Thl (I) (макрофагальное воспаление — ГЗТ, гранулемы): тиреоидит Хасимото; офтальмопатия; сахарный диабет типа I; рассеянный склероз; ревматоидный артрит; гастрит (Helicobacter pylori)-, боррелиоз Лайма; хронический гепатит С; острое отторжение аллотрансплантата; острая болезнь «трансплантат против хозяина»; саркоидоз; апластическая анемия; привычные аборты.
• Th2 (II) (ТЬ2-зависящее воспаление — экссудативное, эозинофильное и др.): корь, синдром Оменна, атопические заболевания; хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»; аллергический кератоконъюнктивит.

Лимфоциты Туб и тимуснезависимые антигены
99% Т-лимфоцитов, проходящих лимфопоэз в тимусе, — это Та(3; менее 1% — Туб.


Последние в большинстве своём дифференцируются экстратимически, в первую очередь в слизистых оболочках ЖКТ. Среди всех Т-лимфоцитов организма их доля оценивается от 10 до 50%. В эмбриогенезе Туб появляются раньше, чем Тар.

• Ту8 не экспрессируют CD4. Молекула CD8 экспрессирована на части Туб, но не в виде ap-гетеродимера, как на CD8+ Тар, а в виде гомодимера из двух а-цепей.• Функции Туб: продуценты цитокинов и/или цитотоксические Т-лимфоциты.
• Антигенраспознающие свойства: TCRyб в большей степени напоминают Ig, чем TCRap , т.е. способны связывать нативные Аг независимо от классических молекул МНС — для Туб не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг Аг в АПК.
• Разнообразие TCRyб больше, чем TCRap и Ig, т.е. в целом Туб способны распознавать широкий спектр Аг (в основном это фосфолипидные Аг микобактерий, углеводы, белки теплового шока).
• Тимуснезависимые Аг. Вещества подобной химической природы не могут быть процессированы до комплексов с молекулами MHC-I/II из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены для распознавания и распознаны Tap-лимфоцитами. Такие вещества называют тимуснезависимыми Аг и делят на два класса.
♦ Тимуснезависимые Аг 1-го класса (ТН-1) индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов и продукцию поликлонапъных иммуноглобулинов. Эти вещества ещё называют В-клеточными митогенами. Участие Т-лимфоцитов при этом вообще не требуется.

Иммунный ответ В-лимфоцитов без участия Т-лимфоцитов характеризуется рядом свойств: AT только класса М (нет переключения классов), нет иммунологической памяти, нет «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он развивается уже в первые 2 суток после проникновения Аг и начинает защищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависимого ответа ещё нет.
♦ Тимуснезависимые Аг 2-го класса (ТН-2): полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН-2 (в отличие от ТН-1) способны активировать только зрелые В-лимфоциты. В незрелых В-лимфоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН-2 «специализируются» преимущественно В,-лимфоциты (CD5+).

Вероятно, именно в случае Аг ТН-2 имеет место взаимодействие В-лимфоцитов с Туб-лимфоцитами или/и Т-лимфоцитами ТСRaР/СD4VCD8 (дважды негативными). Обе эти разновидности Т-лимфоцитов связывают (распознают) полисахаридные Аг в комплексе с MHC-I-подобной молекулой CD1.


Оцените статью: (9 голосов)
4.22 5 9
2007-2017 © Copyright ООО «МЕДКАРТА». Все права на материалы, находящиеся на сайте medkarta.com,
охраняются в соответствии с законодательством РФ, в том числе, об авторском праве и смежных правах.